Синдром Атабасканской дисгенезии ствола мозга (Athabascan Brainstem Dysgenesis Syndrome; ABDS) — это крайне редкий врожденный синдром, характеризующийся недоразвитием ствола мозга. Проявляется разнообразной клинической картиной, включающей врожденный паралич горизонтального сочетанного взора, нейросенсорную тугоухость, центральную гиповентиляцию, задержку развития и паралич лицевого нерва.
Данный синдром вызывается гомозиготной мутацией с потерей функции гена HOXA1 1). Он классифицируется как один из типов врожденных нарушений иннервации черепных нервов (congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs). CCDDs представляют собой группу заболеваний, обусловленных аномалиями развития двигательных нейронов черепных нервов, и подразделяются на два основных механизма: нарушение определения нейрональной судьбы и нарушение аксонального наведения 1). ABDS относится к первому типу.
Ранее этот синдром часто ошибочно диагностировали как синдром Мебиуса, однако теперь он признан самостоятельным синдромом, имеющим такие характерные признаки, как нейросенсорная тугоухость, горизонтальный сочетанный паралич взора и центральная гиповентиляция, которые обычно не наблюдаются при синдроме Мебиуса.
Синдром Мебиуса — это спорадическое заболевание, основными проявлениями которого являются непрогрессирующий паралич лицевого нерва и нарушение отведения глазного яблока. При ABDS наблюдаются нейросенсорная тугоухость, центральная гиповентиляция и задержка развития от умеренной до тяжелой степени, тогда как при синдроме Мебиуса эти признаки обычно отсутствуют. Подробнее см. в разделе «Заболевания, требующие дифференциальной диагностики».
ABDS проявляется следующими симптомами с рождения:
Данные о движении глаз
Паралич сочетанного взора по горизонтали: нарушение сочетанного взора в обе стороны. Ограничены как отведение, так и приведение.
Сохранение конвергенции: приведение при конвергенции сохраняется. Это связано с дефектом ядра отводящего нерва, тогда как пути конвергенции глазодвигательного нерва остаются интактными.
Паралич лицевого нерва: степень варьируется в зависимости от случая, может проявляться маскообразным выражением лица.
Системные проявления
Нейросенсорная тугоухость: подтверждается с помощью слуховых вызванных потенциалов ствола мозга (BAER). Двусторонняя.
Центральная гиповентиляция: дыхательная недостаточность без основного заболевания легких или нервно-мышечного заболевания. Проявляется гипоксией и респираторным ацидозом.
Сердечно-сосудистые аномалии: могут сопровождаться сосудистыми аномалиями, такими как аномалии выводящего тракта сердца.
Паралич голосовых связок, эпилептические припадки: наблюдаются у некоторых пациентов.
Ген, ответственный за ABDS, — HOXA1. Гомозиготная нонсенс-мутация с потерей функции гена HOXA1 приводит к продукции усеченного белка (truncated protein)1). HOXA1 является транскрипционным фактором, необходимым для паттернинга заднего мозга; его дефицит вызывает двусторонние глазодвигательные нарушения, подобные синдрому Дуэйна, нейросенсорную тугоухость, слабость лицевых мышц, центральную гиповентиляцию, сосудистые мальформации и умственную отсталость1).
Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Это подтверждается следующими данными.
Все предыдущие отчеты ограничены коренными американцами атабаскской группы.
| Племя | Предполагаемая распространенность | Примечания |
|---|---|---|
| Навахо | 1 на 3000 рождений | Сообщено впервые |
| Апачи | Неизвестно | Позднее сообщено о случаях |
Считается, что высокая распространенность в этой популяции обусловлена концентрацией редких аллелей в генофонде в результате генетического бутылочного горлышка (сокращения численности популяции).
На данный момент сообщения о случаях ограничены племенами навахо и апачи. Однако синдром Босли–Сали–Аллорайни, вызванный другой мутацией гена HOXA1, был описан у лиц саудовского и турецкого происхождения, что указывает на то, что дефицит HOXA1 может возникать независимо от этнической принадлежности.
Клинические диагностические критерии ABDS следующие:
Доступно генетическое тестирование для выявления мутаций нонсенс-типа с потерей функции в гене HOXA1. Полезно для подтверждения диагноза.
Синдром Мебиуса
Общие черты: непрогрессирующий паралич лицевого нерва, нарушение отведения глаз
Отличия: при синдроме Мебиуса обычно отсутствуют нейросенсорная тугоухость, центральная гиповентиляция, задержка развития средней и тяжелой степени, паралич голосовых связок. В большинстве случаев спорадический.
Данные о движении глаз: синдром Мебиуса проявляется двусторонним нарушением горизонтальных движений глаз и маскообразным лицом, может сопровождаться неполным закрытием век и избыточным слезотечением.
Синдром Босли-Сали-Аллорайни
Общие черты: дефицит HOXA1, горизонтальная сочетанная фиксация взора, глухота
Отличия: отсутствие центральной гиповентиляции. Чаще встречается у лиц саудовского и турецкого происхождения. Причиной является мутация сдвига рамки считывания (вставка) в гене HOXA1, что отличается от нонсенс-мутации при ABDS.
Цереброваскулярная мальформация: проявляется двусторонним синдромом Дуэйна 3-го типа, может сопровождаться аутизмом и задержкой развития.
Генетическое тестирование на HOXA1 доступно на исследовательском уровне. При подозрении на данный синдром на основании клинических симптомов рекомендуется направление в специализированное медицинское учреждение с отделением генетической диагностики.
В настоящее время радикального лечения АБДС не существует. Терапия в основном симптоматическая.
При центральной гиповентиляции необходимы кислородная поддержка и искусственная вентиляция легких. В качестве ориентира может использоваться ведение, аналогичное врожденному синдрому центральной гиповентиляции (CCHS). При CCHS в зависимости от возраста и тяжести состояния выбирают инвазивную вентиляцию через трахеостому, неинвазивную вентиляцию с положительным давлением (NIPPV) или диафрагмальную стимуляцию2)3).
Сообщается, что у некоторых пациентов с возрастом активность дыхательного центра улучшается.
Необходимо рассмотреть использование слуховых аппаратов или кохлеарных имплантатов при врожденной сенсоневральной тугоухости. Раннее вмешательство с использованием жестового языка считается полезным для предотвращения серьезных нарушений коммуникации.
В связи с высокой распространенностью среди групп атабаскского происхождения, при наличии хотя бы одного признака ABDS рекомендуется следующее обследование:
Тяжесть состояния сильно варьируется. У некоторых пациентов с возрастом отмечается улучшение активности дыхательного центра и функции глотания, однако требуется пожизненный мониторинг.
HOXA1 является одним из гомеобоксных транскрипционных факторов и играет важную роль в паттернинге заднего мозга, то есть в правильном формировании ромбомеров. Исследования на мышиных моделях показали, что HOXA1 участвует в нормальном развитии заднего мозга, черепных нервов, внутреннего уха, черепа и черепно-лицевых структур. Также сообщается о связи с развитием сердечно-сосудистой системы.
При нарушениях спецификации нервных клеток при CCDDs мутации с потерей функции определенных транскрипционных факторов, необходимых для паттернинга ствола мозга, приводят к дефициту специфических двигательных ядер в стволе мозга1). В случае HOXA1 возникает аномалия развития ромбомеров, особенно страдают мотонейроны отводящего нерва, которые происходят из пятого ромбомера.
Дефицит обоих отводящих ядер приводит к следующим нарушениям движений глаз.
Недоразвитие внутреннего уха, как полагают, связано с нарушением передачи сигналов от заднего мозга к нейроэктодерме. HOXA1 необходим для нормального развития внутреннего уха, и его дефицит вызывает сенсоневральную тугоухость1).
Точный механизм задержки развития до конца не выяснен. Предполагаются следующие комплексные факторы.
Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что у двух пациентов из племени навахо, выросших на низких высотах, не наблюдалось задержки развития. Также выдвигается гипотеза, что нормальное развитие ствола мозга само по себе необходимо для когнитивного развития.
Центральная гиповентиляция при ABDS вызвана дефицитом HOXA1, однако при сходном синдроме врожденной центральной гиповентиляции (CCHS), основным симптомом которого также является центральная гиповентиляция, причиной известна мутация гена PHOX2B2). PHOX2B является фактором транскрипции, необходимым для развития CO₂-чувствительных нейронов ретротрапециевидного ядра (RTN)4).
Исследования на мышиных моделях показали, что мутация Phox2b27Ala/+ вызывает не только центральное апноэ, но и обструктивное апноэ вследствие гипоплазии подъязычного ядра4). Специфический дефицит Phox2b в RTN не вызывал обструктивных событий, что позволило предположить, что нарушение мотонейронов подъязычного нерва является основной причиной обструкции верхних дыхательных путей.
ABDS и CCHS оба проявляются центральной гиповентиляцией вследствие аномалий факторов транскрипции, участвующих в развитии ствола мозга, однако причинные гены и патогенетические механизмы различаются. Результаты исследований CCHS могут быть применимы к стратегии респираторной поддержки при ABDS.
Дефицит HOXA1 может проявляться двумя фенотипами: ABDS (нонсенс-мутации) и синдром Босли–Сали–Ал-Райни (мутации со сдвигом рамки считывания). Связь между типом мутации и клинической картиной, а также идентификация генетических модификаторов являются задачами будущих исследований. Прогресс в изучении генетики CCDDs в целом, как ожидается, углубит понимание патогенеза ABDS1).
