Синдром Жубера (JS) — врожденное заболевание, впервые описанное Мари Жубер в 1969 году3). Он относится к цилиопатиям, обусловленным структурными/функциональными аномалиями первичных ресничек.
Три основных признака следующие.
Распространенность оценивается как 1 на 80 000–100 000 человек1). Этническая кумуляция отмечена у ашкеназских евреев, французских канадцев, гуттеритов и японцев. Наследование в основном аутосомно-рецессивное, но ген OFD1 наследуется по X-сцепленному типу1). Идентифицировано более 34 причинных генов, у 10–40% генетическая причина не выяснена.
JS классифицируется на 6 типов в зависимости от паттерна сочетанных органных поражений (классификация JSRD)5). Медианный возраст на момент диагностики составляет 33 месяца3), а риск рецидива у сибсов составляет 25%2).
| Классификация | Основные осложнения |
|---|---|
| Чистый JS | Без поражения глаз и почек |
| JS + дистрофия сетчатки | Палочко-колбочковая дистрофия |
| СБ + заболевание почек | нефронофтиз |
| СБ + глазно-почечный тип | сетчатка + почка |
| СБ + заболевание печени | врожденный фиброз печени |
| Синдром Жубера + орофациодигитальный синдром | Полидактилия и оральные аномалии |
Распространенность оценивается как 1 на 80 000–100 000 человек1). Наследование в основном аутосомно-рецессивное; если оба родителя являются носителями, риск повторения у сибсов составляет 25%2).
Симптомы JS становятся очевидными в период от новорожденности до младенчества.
Множественные офтальмологические аномалии являются основной характеристикой JS.
Нарушения движений глаз
Глазодвигательная апраксия: наблюдается примерно в 80% случаев. Горизонтальные саккады избирательно нарушены, при смене фиксации возникают компенсаторные движения головы (head thrusts). Часто замечается в возрасте 4–6 месяцев.
Косоглазие: около 74%. Сообщается о перемежающемся расходящемся косоглазии и сходящемся косоглазии1)7).
Нистагм: около 72%. Характерен ротаторный нистагм7).
Аномалии сетчатки и зрительного нерва
Дистрофия сетчатки : встречается примерно в 38% случаев. Чаще всего это палочко-колбочковая дистрофия, выявляемая по аномальной электроретинограмме. Описан поздний случай с диагнозом в 32 года и снижением остроты зрения до 6/604).
Колобома : около 30%. Проявляется колобомой сетчатки3).
Атрофия зрительного нерва : наблюдается примерно в 22% случаев.
Птоз : наблюдается примерно в 44% случаев.
Зрительное развитие задерживается, но может достичь зрелости к 4–6 годам. Может сопровождаться тремором головы частотой 3 Гц и амплитудой 5–10 градусов. Сообщалось о хориоретините и ретинальной васкулопатии1).
Характерный внешний вид лица3)5).
Глазодвигательная апраксия встречается наиболее часто, примерно в 80% случаев, за ней следуют косоглазие (74%) и нистагм (72%). Характерно избирательное нарушение горизонтальных саккад, которое часто выявляется по компенсаторным движениям головы, называемым head thrusts.
JS вызывается мутациями в генах, участвующих в структуре и функции первичных ресничек. Тип наследования в основном аутосомно-рецессивный, только OFD1 является X-сцепленным 1).
В настоящее время идентифицировано более 40 генов-причин 8). Основные гены и их частота приведены ниже.
| Ген | Частота / Характеристика |
|---|---|
| CEP290 | Около 50%. Также связан с LCA |
| AHI1 | Около 7%. Глазно-почечная форма 4) |
| TMEM67 | тип JS6, синдром COACH1)7) |
| KATNIP | тип JS268) |
| 5 основных генов | каждый 6–9%1) |
Первичные реснички — это органеллы, необходимые для передачи сигналов; в глазу они присутствуют в роговице, хрусталике, трабекулярной сети, фоторецепторах и пигментном эпителии сетчатки. Аномалии ресничек могут вызывать симптомы со стороны многих органов.
Риск повторения заболевания у сибсов составляет 25% 2); рекомендуется генетическое консультирование.
Если панельное тестирование не выявило мутаций, можно перейти к полному секвенированию экзома (WES) или геномному анализу. Интронные мутации известных генов могут быть пропущены при стандартном анализе; в таких случаях может быть полезен анализ РНК 8).
МРТ головного мозга является основным методом диагностики, при котором подтверждаются следующие характерные признаки 2)5).
Однако при JS, связанном с KATNIP, отсутствие молярного признака было зарегистрировано в 4 из 11 случаев8). Следует отметить, что отсутствие молярного признака не является основанием для исключения JS.
Окончательный диагноз устанавливается с помощью панельного генетического тестирования или полного секвенирования экзома (WES)1)7).
УЗИ возможно с 11–12 недель беременности, а МРТ плода — с 20–22 недель2)6). Также сообщается о пренатальном WES7).
Радикального лечения JS не существует. Основой является симптоматическая терапия и комплексное мультидисциплинарное ведение2).
Офтальмологическое ведение
Коррекция рефракции : назначение соответствующих корригирующих линз.
Мониторинг амблиопии : раннее выявление амблиопии, связанной с косоглазием или аномалиями рефракции.
Хирургия косоглазия и птоза : при необходимости рассмотреть хирургическое лечение.
Визуальная реабилитация : Поддержка при задержке зрительного развития.
Системное лечение
Респираторная поддержка : Использование NIV (неинвазивной вентиляции легких) при неонатальных апноэ 5)3).
Нутритивная поддержка : Оценка с помощью видеофлюороскопии глотания, при необходимости гастростома (G-tube) или фундопликация по Ниссену 3).
Контроль функции почек : Пожизненный мониторинг. Может потребоваться диализ или трансплантация почки 4)2).
Реабилитация : Физиотерапия, трудотерапия, логопедия 2).
В рамках стоматологического ухода важны нанесение фтора при гипоплазии эмали и обучение гигиене полости рта6).
Из-за аномалии дыхательного центра следует избегать применения опиоидов и закиси азота. Рекомендуется севофлуран 5)6). Перед операцией необходимо сообщить анестезиологу о диагнозе JS и обеспечить достаточный послеоперационный мониторинг дыхания.
Необходима пожизненная регулярная оценка функции почек. Сообщалось о позднем случае, когда снижение функции почек началось в 51 год и привело к диализу в 58 лет4), поэтому нельзя расслабляться даже во взрослом возрасте.
Основой патологии JS является структурное и функциональное нарушение первичных ресничек. Первичные реснички — это микротрубочковые органеллы, выступающие из клеточной мембраны, необходимые для сигнальных путей Wnt, Hedgehog и Notch.
Наружный сегмент фоторецепторов представляет собой модифицированную первичную ресничку, и транспорт белков через соединительную ресничку необходим для выживания фоторецепторных клеток. Нарушение функции ресничек приводит к дегенерации фоторецепторов и дистрофии сетчатки.
Гипоплазия червя мозжечка является причиной туловищной атаксии, а аномалии ствола мозга лежат в основе нарушений регуляции дыхания. Аномалия первичных ресничек в эпителии собирательных трубочек почек вызывает нефронофтиз.
Распространение WES повышает уровень генетической диагностики ранее не диагностированных случаев JS4).
Collard и соавт. (2021) сообщили о случае JS, связанного с AHI1, у 61-летней женщины4). В 32 года была диагностирована палочко-колбочковая дистрофия, острота зрения снизилась до 6/60, в 51 год началось снижение функции почек (eGFR 57 мл/мин), а в 58 лет потребовался диализ. Этот случай позднего начала во взрослом возрасте подчеркивает важность пожизненного наблюдения.
Kozina и соавт. (2023) сообщили о 5-летней девочке с JS типа 6, вызванным новыми компаунд-гетерозиготными мутациями в TMEM671). У нее наблюдались перемежающееся расходящееся косоглазие, хориоретинит и ретинальная васкулопатия.
Tedesco и соавт. (2025) исследовали 11 пациентов из 7 семей с KATNIP-ассоциированным JS (JS типа 26)8). У 4 из 11 случаев отсутствовал симптом моляра, у 4 выявлены аномалии гипофиза, у 3 — дефицит гормона роста. Эти результаты указывают на наличие эндокринных осложнений, выходящих за рамки классического фенотипа JS.
Интронные мутации трудно обнаружить с помощью стандартных пайплайнов WES, и ожидается совместное использование анализа РНК8). Также рассматривается возможность ранней диагностики с помощью пренатального WES7).
