La sindrome di Joubert (JS) è una malattia congenita descritta per la prima volta nel 1969 da Marie Joubert3). È classificata tra le ciliopatie dovute ad anomalie strutturali/funzionali delle ciglia primarie.
I tre segni principali sono i seguenti.
La prevalenza è stimata in 1 su 80.000-100.000 persone1). Sono state riportate aggregazioni etniche negli ebrei ashkenaziti, franco-canadesi, hutteriti e giapponesi. L’ereditarietà è principalmente autosomica recessiva, ma il gene OFD1 segue un’eredità legata all’X1). Sono stati identificati più di 34 geni causali, e nel 10-40% dei casi la causa genetica rimane sconosciuta.
La JS è classificata in 6 tipi in base al pattern di coinvolgimento d’organo associato (classificazione JSRD)5). L’età mediana alla diagnosi è di 33 mesi3), e il rischio di ricorrenza nei fratelli è del 25%2).
| Classificazione | Principali complicanze |
|---|---|
| JS puro | Nessuna compromissione oculare o renale |
| JS + distrofia retinica | Distrofia dei coni e bastoncelli |
| JS + malattia renale | nefronoftisi |
| JS + tipo oculorenale | retina + rene |
| JS + malattia epatica | fibrosi epatica congenita |
| Sindrome di Joubert + sindrome oro-facio-digitale | Polidattilia e anomalie orali |
La prevalenza è stimata in 1 persona su 80.000-100.0001). La trasmissione è prevalentemente autosomica recessiva; se entrambi i genitori sono portatori, il rischio di ricorrenza per i fratelli è del 25%2).
I sintomi della JS diventano evidenti dal periodo neonatale all’infanzia.
Molteplici anomalie oftalmologiche sono una caratteristica principale della JS.
Anomalie dei movimenti oculari
Aprassia oculomotoria: presente in circa l’80% dei casi. Le saccadi orizzontali sono selettivamente compromesse, con movimenti compensatori della testa (head thrusts) durante i cambi di fissazione. Viene spesso notata intorno ai 4-6 mesi di età.
Strabismo: circa il 74%. Sono stati riportati exotropia intermittente e strabismo convergente1)7).
Nistagmo: circa il 72%. Il nistagmo rotatorio è caratteristico7).
Anomalie retiniche e del nervo ottico
Distrofia retinica : presente in circa il 38% dei casi. Si tratta per lo più di distrofia dei bastoncelli e dei coni, rilevata da un elettroretinogramma anomalo. È stato riportato un caso tardivo diagnosticato a 32 anni con acuità visiva ridotta a 6/604).
Coloboma : circa il 30%. Si presenta come coloboma retinico3).
Atrofia del nervo ottico : osservata in circa il 22% dei casi.
Ptosi : osservata in circa il 44% dei casi.
Lo sviluppo visivo è ritardato ma può raggiungere la maturità tra i 4 e i 6 anni. Può essere accompagnato da tremore del capo di 3 Hz e 5-10 gradi. Sono state riportate corioretinite e retinopatia vascolare1).
Presenta un aspetto facciale caratteristico3)5).
L’aprassia oculomotoria è la più frequente, circa l’80%, seguita da strabismo (74%) e nistagmo (72%). È caratteristica una compromissione selettiva delle saccadi orizzontali, spesso notata attraverso movimenti compensatori della testa chiamati head thrusts.
La JS è causata da mutazioni in geni coinvolti nella struttura e funzione delle ciglia primarie. La modalità di trasmissione è principalmente autosomica recessiva, solo OFD1 è legata all’X 1).
Attualmente sono stati identificati oltre 40 geni causali 8). I principali geni e la loro frequenza sono mostrati di seguito.
| Gene | Frequenza / Caratteristiche |
|---|---|
| CEP290 | Circa il 50%. Associato anche a LCA |
| AHI1 | Circa il 7%. Forma oculo-renale 4) |
| TMEM67 | tipo JS6, sindrome di COACH1)7) |
| KATNIP | tipo JS268) |
| 5 geni principali | ciascuno 6–9%1) |
Le ciglia primarie sono organelli essenziali per la trasduzione del segnale; nell’occhio sono presenti nella cornea, nel cristallino, nel trabecolato, nei fotorecettori e nell’epitelio pigmentato retinico. Le anomalie ciliari possono causare sintomi in più organi.
Il rischio di ricorrenza nei fratelli è del 25% 2); si raccomanda la consulenza genetica.
Se il test del pannello non rileva nulla, si può procedere con il sequenziamento dell’intero esoma (WES) o l’analisi genomica. Le mutazioni introniche dei geni noti possono sfuggire all’analisi standard; in questi casi l’analisi dell’RNA può essere utile 8).
La risonanza magnetica cerebrale è il cardine della diagnosi e consente di confermare i seguenti reperti caratteristici 2)5).
Tuttavia, nella JS associata a KATNIP, l’assenza del segno del molare è stata riportata in 4 casi su 118). È importante notare che l’assenza del segno del molare non costituisce un criterio di esclusione per la JS.
La diagnosi definitiva viene effettuata mediante pannello genetico o sequenziamento dell’intero esoma (WES)1)7).
L’ecografia è eseguibile dall’11ª-12ª settimana di gravidanza e la RM fetale dalla 20ª-22ª settimana2)6). È stato riportato anche il WES prenatale7).
Non esiste una terapia curativa per la JS. La gestione si basa sul trattamento sintomatico e su un approccio multidisciplinare globale2).
Gestione oculistica
Correzione refrattiva : prescrizione di lenti correttive appropriate.
Monitoraggio dell’ambliopia : rilevamento precoce dell’ambliopia associata a strabismo o anomalie refrattive.
Chirurgia per strabismo e ptosi : considerare il trattamento chirurgico se necessario.
Riabilitazione visiva : Supporto per il ritardo dello sviluppo visivo.
Gestione sistemica
Gestione respiratoria : Utilizzo di NIV (ventilazione non invasiva) per le apnee neonatali 5)3).
Gestione nutrizionale : Valutazione mediante videofluoroscopia della deglutizione, con gastrostomia (G-tube) o fundoplicatio secondo Nissen se necessario 3).
Gestione della funzione renale : Monitoraggio per tutta la vita necessario. Possono essere necessari dialisi o trapianto renale 4)2).
Riabilitazione : Fisioterapia, terapia occupazionale, logopedia 2).
Per la gestione odontoiatrica, sono importanti l’applicazione di fluoro per l’ipoplasia dello smalto e l’educazione all’igiene orale6).
A causa di un’anomalia del centro respiratorio, è necessario evitare l’uso di oppioidi e protossido di azoto. Si raccomanda il sevoflurano 5)6). È necessario informare l’anestesista della diagnosi di JS prima dell’intervento e garantire un adeguato monitoraggio respiratorio postoperatorio.
È necessaria una valutazione regolare della funzione renale per tutta la vita. È stato riportato un caso tardivo in cui la funzione renale ha iniziato a declinare a 51 anni e ha portato alla dialisi a 58 anni4), quindi non bisogna abbassare la guardia nemmeno in età adulta.
La base della patologia della JS è un difetto strutturale e funzionale delle ciglia primarie. Le ciglia primarie sono organelli basati su microtubuli che sporgono dalla membrana cellulare e sono essenziali per le vie di segnalazione Wnt, Hedgehog e Notch.
Il segmento esterno dei fotorecettori è un ciglio primario modificato e il trasporto proteico attraverso il ciglio connettivo è essenziale per la sopravvivenza delle cellule fotorecettrici. Un’alterazione della funzione ciliare porta alla degenerazione dei fotorecettori, con conseguente distrofia retinica.
L’ipoplasia del verme cerebellare è la causa dell’atassia del tronco, e le anomalie del tronco encefalico sono alla base dei disturbi del controllo respiratorio. Un’anomalia dei cigli primari nell’epitelio dei dotti collettori renali causa la nefronoftisi.
La diffusione del WES sta migliorando il tasso di diagnosi genetica dei casi di JS precedentemente non diagnosticati4).
Collard et al. (2021) hanno riportato un caso di JS correlato ad AHI1 in una donna di 61 anni4). A 32 anni le fu diagnosticata una distrofia a bastoncelli e coni con acuità visiva scesa a 6/60, a 51 anni iniziò un declino della funzione renale (eGFR 57 mL/min) e a 58 anni fu avviata la dialisi. Questo caso a esordio tardivo in età adulta sottolinea l’importanza di un monitoraggio per tutta la vita.
Kozina et al. (2023) hanno riportato una bambina di 5 anni con JS tipo 6 dovuta a nuove mutazioni eterozigoti composte in TMEM671). Presentava exotropia intermittente, corioretinite e retinopatia vascolare.
Tedesco et al. (2025) hanno studiato 11 pazienti di 7 famiglie con JS associato a KATNIP (JS tipo 26)8). In 4 degli 11 casi il segno del molare era assente, 4 presentavano anomalie ipofisarie e 3 deficit dell’ormone della crescita. Questi risultati suggeriscono la presenza di complicanze endocrine oltre il fenotipo JS classico.
Le mutazioni introniche sono difficili da rilevare con i pipeline standard del WES e si prevede l’uso combinato dell’analisi dell’RNA8). È anche in fase di studio la possibilità di una diagnosi precoce tramite WES prenatale7).
