Sindrom Joubert (Joubert syndrome; JS) adalah penyakit bawaan yang pertama kali dilaporkan oleh Marie Joubert pada tahun 1969 3). Penyakit ini diklasifikasikan sebagai salah satu siliopati yang disebabkan oleh kelainan struktur/fungsi silia primer (primary cilia).
Tiga gejala utama adalah sebagai berikut:
Perkiraan prevalensi adalah 1 dari 80.000–100.000 orang 1). Akumulasi etnis dilaporkan pada populasi Ashkenazi Jewish, French-Canadian, Hutterite, dan Jepang. Sebagian besar bersifat resesif autosomal, namun gen OFD1 hanya mengikuti pewarisan terkait-X 1). Lebih dari 34 gen penyebab telah diidentifikasi, dan 10–40% penyebab genetik masih belum diketahui.
JS diklasifikasikan menjadi 6 tipe berdasarkan pola gangguan organ yang menyertai (klasifikasi JSRD) 5). Usia median saat diagnosis adalah 33 bulan 3), dan risiko kekambuhan pada saudara kandung adalah 25% 2).
| Klasifikasi | Komplikasi utama |
|---|---|
| JS Murni | Tanpa keterlibatan mata/ginjal |
| JS + Distrofi Retina | Distrofi batang-kerucut |
| JS + Penyakit Ginjal | Nefronoptisis |
| JS + tipe ginjal-mata | Retina + ginjal |
| JS + penyakit hati | Fibrosis hati kongenital |
| JS + sindrom oral-wajah-digital | Polidaktili & kelainan mulut |
Prevalensi diperkirakan 1 dari 80.000–100.000 orang1). Sebagian besar diturunkan secara autosomal resesif; jika kedua orang tua adalah pembawa, risiko kekambuhan pada saudara kandung adalah 25%2).
Gejala JS mulai tampak sejak periode neonatal hingga bayi.
Berbagai kelainan oftalmologis merupakan ciri utama JS.
Gangguan Gerakan Mata
Apraksia okulomotor: Ditemukan pada sekitar 80% kasus. Sakade horizontal terganggu secara selektif, disertai gerakan kepala kompensasi (head thrusts) saat mengalihkan fiksasi. Sering terdeteksi pada usia sekitar 4–6 bulan.
Strabismus: Sekitar 74%. Dilaporkan adanya eksotropia intermiten dan esotropia1)7).
Nistagmus: Sekitar 72%. Nistagmus rotator merupakan ciri khas7).
Kelainan Retina dan Saraf Optik
Distrofi retina: Terjadi pada sekitar 38% kasus. Paling sering berupa distrofi batang-kerucut, terdeteksi melalui kelainan elektroretinogram. Terdapat kasus onset lambat yang didiagnosis pada usia 32 tahun dengan penurunan visus menjadi 6/604).
Koloboma: sekitar 30%. Menunjukkan koloboma retina 3).
Atrofi saraf optik: ditemukan pada sekitar 22%.
Ptosis: ditemukan pada sekitar 44%.
Perkembangan visual tertunda, tetapi dapat mencapai kematangan pada usia 4–6 tahun. Kadang disertai tremor kepala 3 Hz, 5–10 derajat. Korioretinitis dan retinopati telah dilaporkan 1).
Menunjukkan wajah yang khas 3)5).
Apraksia okulomotor terjadi pada sekitar 80% kasus, menjadikannya yang paling sering, diikuti oleh strabismus (74%) dan nistagmus (72%). Gangguan selektif pada sakade horizontal merupakan ciri khas, sering terdeteksi melalui gerakan kepala kompensasi yang disebut head thrusts.
JS disebabkan oleh mutasi pada gen yang terkait dengan struktur dan fungsi silia primer. Pola pewarisan terutama autosomal resesif, kecuali OFD1 yang menunjukkan pewarisan terkait-X1).
Saat ini, lebih dari 40 gen penyebab telah diidentifikasi8). Gen utama dan frekuensinya ditunjukkan di bawah ini.
| Gen | Frekuensi/Karakteristik |
|---|---|
| CEP290 | Sekitar 50%. Juga terkait dengan LCA |
| AHI1 | Sekitar 7%. Tipe okulo-renal 4) |
| TMEM67 | JS tipe 6, sindrom COACH 1)7) |
| KATNIP | JS tipe 26 8) |
| 5 gen utama | Masing-masing 6–9%1) |
Silia primer adalah organel sel yang penting untuk transduksi sinyal, dan di mata terdapat di kornea, lensa, trabekula, fotoreseptor, dan epitel pigmen retina. Kelainan silia dapat menyebabkan gejala pada banyak organ.
Risiko kekambuhan pada saudara kandung adalah 25%2), dan konseling genetik dianjurkan.
Jika tidak terdeteksi oleh panel, lanjutkan ke whole exome sequencing (WES) atau analisis genom. Mutasi intron pada gen yang diketahui dapat terlewatkan dalam analisis standar, sehingga analisis RNA mungkin berguna dalam beberapa kasus8).
MRI kepala merupakan pemeriksaan utama untuk diagnosis, dengan temuan khas berikut 2)5).
Namun, pada JS terkait KATNIP, 4 dari 11 kasus dilaporkan tidak memiliki tanda gigi geraham 8). Perlu diperhatikan bahwa ketiadaan tanda gigi geraham tidak dapat menyingkirkan JS.
Diagnosis pasti ditegakkan melalui pemeriksaan panel gen atau whole exome sequencing (WES)1)7).
Pemeriksaan USG dapat dilakukan pada usia kehamilan 11–12 minggu, MRI janin pada 20–22 minggu2)6). WES prenatal juga telah dilaporkan7).
Tidak ada pengobatan kuratif untuk JS. Penanganan dasar meliputi terapi simtomatik dan manajemen komprehensif melalui kolaborasi multidisiplin2).
Manajemen Oftalmologi
Koreksi refraksi: Resep lensa korektif yang tepat.
Pemantauan ambliopia: Deteksi dini ambliopia yang terkait dengan strabismus atau kelainan refraksi.
Operasi strabismus dan ptosis: Pertimbangkan terapi bedah jika diperlukan.
Rehabilitasi visual: Dukungan untuk keterlambatan perkembangan visual.
Manajemen Sistemik
Manajemen pernapasan: Gunakan NIV (ventilasi non-invasif) untuk serangan apnea pada neonatus 5)3).
Manajemen nutrisi: Evaluasi dengan videofluoroskopi menelan, dan jika perlu lakukan pemasangan gastrostomi (G-tube) atau fundoplikasi Nissen 3).
Manajemen fungsi ginjal: Pemantauan seumur hidup diperlukan. Mungkin diperlukan dialisis atau transplantasi ginjal 4)2).
Rehabilitasi: Fisioterapi, terapi okupasi, terapi wicara 2).
Manajemen gigi meliputi aplikasi fluorida untuk hipoplasia email dan edukasi kebersihan mulut yang penting 6).
Karena adanya kelainan pada pusat pernapasan, hindari penggunaan opioid dan dinitrogen oksida. Sevofluran direkomendasikan 5)6). Sebelum operasi, beri tahu dokter anestesi tentang diagnosis JS dan lakukan pemantauan pernapasan pascaoperasi yang memadai.
Diperlukan evaluasi fungsi ginjal secara teratur seumur hidup. Telah dilaporkan kasus dengan onset lambat di mana penurunan fungsi ginjal dimulai pada usia 51 tahun dan mencapai dialisis pada usia 58 tahun 4), sehingga kewaspadaan tetap diperlukan bahkan setelah dewasa.
Dasar patofisiologi JS adalah gangguan struktur/fungsi silia primer. Silia primer adalah organel berbasis mikrotubulus yang menonjol dari membran sel dan penting untuk jalur transduksi sinyal seperti Wnt, Hedgehog, dan Notch.
Segmen luar fotoreseptor merupakan silia primer yang termodifikasi, dan transpor protein melalui silia penghubung sangat penting untuk kelangsungan hidup sel fotoreseptor. Gangguan fungsi silia menyebabkan degenerasi fotoreseptor, yang berujung pada distrofi retina.
Hipoplasia vermis serebelum menyebabkan ataksia trunkal, dan kelainan batang otak menjadi dasar gangguan regulasi pernapasan. Kelainan silia primer pada epitel duktus kolektivus ginjal menyebabkan nefronoftisis.
Dengan meluasnya penggunaan WES, tingkat diagnosis genetik pada kasus JS yang sebelumnya tidak terdiagnosis meningkat4).
Collard dkk. (2021) melaporkan kasus JS terkait AHI1 pada seorang wanita berusia 61 tahun4). Pada usia 32 tahun, ia didiagnosis dengan distrofi batang-kerucut dan ketajaman penglihatan menurun menjadi 6/60. Pada usia 51 tahun, fungsi ginjal mulai menurun (eGFR 57 mL/menit) dan pada usia 58 tahun, ia menjalani dialisis. Kasus onset lambat pada dewasa ini menunjukkan pentingnya pemantauan seumur hidup.
Kozina dkk. (2023) melaporkan seorang anak perempuan berusia 5 tahun dengan JS tipe 6 akibat mutasi heterozigot majemuk baru pada TMEM671). Ditemukan eksotropia intermiten, korioretinitis, dan retinopati vaskular.
Tedesco dkk. (2025) meneliti 11 individu dari 7 keluarga dengan JS terkait KATNIP (JS tipe 26)8). Tanda gigi geraham tidak ditemukan pada 4 dari 11 kasus, kelainan hipofisis pada 4 kasus, dan defisiensi hormon pertumbuhan pada 3 kasus. Temuan ini menunjukkan adanya komplikasi endokrin di luar fenotipe JS konvensional.
Mutasi intron sulit dideteksi dengan pipeline standar WES, dan analisis RNA diharapkan dapat digunakan bersamaan8). Kemungkinan diagnosis dini dengan WES prenatal juga sedang diteliti7).
