Apraksia okulomotor (Oculomotor apraxia; OMA) adalah defisit atau ketiadaan kemampuan untuk memulai gerakan mata volunter, terutama sakad (gerakan mata cepat).
Pertama kali dilaporkan oleh dokter mata Amerika David Glendenning Cogan pada tahun 1953. Pasien dengan OMA mengalami kesulitan mengarahkan pandangan secara sadar ke objek yang menarik perhatian. Namun, dalam situasi lain, mereka dapat melihat ke kiri dan kanan dengan bebas. Untuk menangkap objek dalam bidang pandang, mereka menggunakan gerakan kepala yang kuat (head thrusting) atau kedipan sebagai gerakan kompensasi.
Ada hal yang perlu diperhatikan mengenai nama. “Apraksia” sejati merujuk pada ketidakmampuan untuk memulai gerakan yang dipelajari secara sukarela. Karena gerakan mata tidak dianggap sebagai gerakan yang dipelajari, ada perdebatan apakah OMA merupakan apraksia sejati. Selain itu, pada penyakit Huntington remaja, OMA diartikan sebagai hilangnya kontrol saccade sukarela, bukan gangguan perencanaan gerakan6).
OMA secara umum diklasifikasikan menjadi OMA kongenital (tipe Cogan) dan OMA didapat. Dalam laporan pertama Cogan, digambarkan sebagai gangguan pandangan horizontal, tetapi kasus selanjutnya melaporkan gambaran klinis yang beragam dan tidak selalu terbatas pada arah horizontal.
QApakah apraksia okulomotor merupakan "apraksia" yang sebenarnya?
A
Apraksia sejati merujuk pada ketidakmampuan untuk memulai “gerakan yang dipelajari” secara sukarela. Karena gerakan mata tidak dianggap sebagai gerakan yang dipelajari, ada keberatan untuk menyebut OMA sebagai apraksia sejati. Selain itu, pada penyakit Huntington remaja dan lainnya, ini diartikan sebagai hilangnya kontrol saccade sukarela6), dan istilah “apraksia” digunakan karena alasan historis.
Kesulitan fiksasi: Sulit memfiksasi pandangan pada target sejak masa bayi. Karena pelacakan normal yang buruk, awalnya sering disalahartikan sebagai kebutaan atau gangguan penglihatan.
Gerakan kepala impulsif: Muncul gerakan kepala yang hebat saat mencoba melihat objek yang menarik perhatian. Menjadi jelas setelah kontrol kepala terbentuk sekitar usia 6 bulan.
Gejala OMA Didapat:
Kesulitan menggerakkan pandangan: Sulit menggerakkan pandangan ke objek yang menarik perhatian. Biasanya tidak disertai diplopia (karena gangguan konjugat).
QMengapa anak dengan OMA kongenital sering disalahartikan sebagai 'buta'?
A
Pada masa bayi, kesulitan fiksasi dan pelacakan yang buruk sangat menonjol, sehingga sulit dibedakan dari gangguan penglihatan. Namun, gerakan mata yang menggunakan refleks vestibulo-okular (VOR) tetap terjaga, sehingga pandangan dapat dipertahankan saat kepala digerakkan. Seiring pertumbuhan, gerakan kompensasi menggunakan kepala berkembang, membuat kesulitan fiksasi menjadi jelas dan sering mengarah pada diagnosis.
Gerakan kepala impulsif (head thrust): Saat mengalihkan pandangan ke target baru, kepala diputar secara berlebihan ke arah pandangan, mata diseret untuk menangkap target, lalu kepala perlahan kembali ke posisi semula sambil mempertahankan fiksasi. Ini memanfaatkan mekanisme refleks vestibulo-okular (VOR) untuk menempatkan target di depan.
Aktivasi VOR: Kepala diputar secara besar hingga melewati target, menyebabkan getaran limfe di kanalis semisirkularis yang memicu gerakan mata.
Tidak adanya fase cepat nistagmus optokinetik dan nistagmus vestibular: Karena fase cepat tidak berfungsi, terjadi “penguncian”, fase lambat tidak terhambat, dan mata menyimpang hingga batas mekanis.
Hipometri sakadik (saccadic hypometria) dan gerakan mata mengikuti dengan gain rendah: keduanya ditemukan. Gerakan mata vertikal biasanya tetap normal.
OMA didapat
Gangguan selektif pada sakad volunter: Hanya gerakan mata impulsif volunter yang terganggu secara selektif, dengan sisa beberapa gerakan mata, suatu fenomena disosiasi yang khas.
Sakad vertikal juga terganggu: Berbeda dengan kasus kongenital, gerakan mata impulsif vertikal juga terganggu (poin diferensiasi penting dari kasus kongenital).
Hilangnya gerakan mengikuti: Gerakan mengikuti juga dapat hilang, tetapi refleks vestibulo-okular tetap dipertahankan.
Gerakan kepala impulsif: Gerakan kepala impulsif dapat diamati seperti pada kasus kongenital.
Pada AOA (Ataksia dengan OMA) ditambahkan temuan berikut:
AOA1: Hilangnya inhibisi VOR. Inisiasi sakad normal tetapi hipometrik dan berurutan.
AOA2: OMA ditemukan pada sekitar 51% pasien. Gerakan menggelengkan kepala hanya pada sebagian pasien.
AOA4 (Fenotipe baru): Menunjukkan OMA, disartria serebelar, distonia, dan ataksia gait; beberapa kasus dilaporkan mampu berjalan mandiri hingga dewasa1).
Penyakit Huntington juvenil: Terjadi keterlambatan inisiasi sakad (OMA) dan paralisis pandangan ke atas, yang berkembang menjadi paralisis okular total6).
Dianggap sebagai penyakit genetik tetapi pola pewarisan belum diketahui dan bersifat idiopatik. Morbiditas selama kehamilan dan perinatal merupakan faktor risiko. Dapat disertai keterlambatan perkembangan, hipotonia, dan gangguan bicara. Gerakan mata horizontal impulsif dan gerakan mengikuti (smooth pursuit) keduanya tidak ada, dan diduga terdapat gangguan komunikasi dengan otak besar.
Kerusakan akut bilateral pada lobus frontal atau frontoparietal menyebabkan hilangnya saccade dan gerakan mengikuti (reflek vestibulo-okular masih utuh). Penyebab utama meliputi:
Lesi bilateral pada hemisfer serebri posterior
Gangguan Medan Mata Frontal (FEF) • Infark ganglia basal bilateral
Degenerasi serebelum spinal • Penyakit Huntington • Atrofi olivopontoserebelar
Ensefalopati anoksik (setelah henti jantung atau operasi bypass arteri koroner)
Sindrom Balint: salah satu jenis OMA didapat. Disebabkan oleh lesi di lobus parietal-oksipital, dengan tiga gejala utama: kelumpuhan pandangan psikis, ataksia optik, dan gangguan perhatian visual.
Penyebab genetik (kelompok penyakit utama yang disertai OMA)
Berikut adalah ciri klinis utama dari setiap tipe.
AOA1 (EOAH): Ataksia serebelar, gerakan koreiform, gangguan kognitif, neuropati sensorimotor. Hipoalbuminemia, hiperkolesterolemia, peningkatan AFP. Sering di Jepang dan Portugal.
AOA2 (ATX-SETX): Ataksia, neuropati sensorimotor, OMA (51%), insufisiensi ovarium primer, gerakan koreiform, distonia. AFP meningkat (98%, median 31 μg/L), hiperkolesterolemia 2).
AOA4: Gejala ekstrapiramidal berat, neuropati, progresi cepat, atrofi serebelar. Ataksia resesif autosomal kedua tersering di Portugal setelah ataksia Friedreich1).
A-T: Ataksia, koreiform, mioklonus, telangiektasia konjungtiva. OMA horizontal + vertikal (sekitar 1/3). AFP tinggi. Peningkatan risiko leukemia dan limfoma.
Penyakit Huntington juvenil: OMA dapat menjadi gejala awal (sekitar 20%). Parkinsonisme, distonia, oftalmoplegia progresif 6).
Gangguan terkait lainnya termasuk: abetalipoproteinemia (defisiensi vitamin E), sindrom Alagille, sindrom Cockayne, penyakit Gaucher, penyakit Niemann-Pick tipe C, penyakit Wilson.
QBagaimana membedakan berbagai jenis ataksia dengan okulomotor apraksia (AOA)?
A
Dibedakan berdasarkan pola biomarker (AFP, albumin, kolesterol), usia onset, dan adanya neuropati. Pada AOA1, hipoalbuminemia merupakan ciri khas; pada AOA2, AFP meningkat pada 98% kasus dan dapat disertai gagal ovarium2). A-T disertai penurunan imunoglobulin dan risiko keganasan. Diagnosis pasti memerlukan tes genetik.
OMA terutama didiagnosis secara klinis. Pada kasus kongenital, mengonfirmasi gerakan kepala impulsif yang khas (head thrust) dan konversi pandangan menggunakan VOR merupakan langkah pertama dalam diagnosis. Konfirmasi hilangnya fase cepat nistagmus yang diinduksi pada tes rotasi berguna untuk diagnosis.
Tes genetik: Dilakukan jika dicurigai AOA1 atau AOA2. Panel sekuensing generasi berikutnya (NGS) berguna 5).
Western blot: Pada AOA2, dapat dikonfirmasi penurunan senataxin. A-T dan AOA1 dapat disingkirkan jika protein ATM dan aprataksin normal 3).
Studi konduksi saraf: Pada AOA2, dapat dideteksi neuropati sensorimotor aksonal 2, 3).
Tes pengulangan triplet: Jika HD juvenil masuk dalam diagnosis banding, pemeriksaan jumlah pengulangan CAG wajib dilakukan. Tidak terdeteksi oleh pemeriksaan eksom atau mikroarray, sehingga perlu dilakukan secara terpisah 6).
Berikut adalah diagnosis banding yang sangat penting.
Ataksia masa kanak + OMA: A-T, AOA1, AOA2, sindrom Joubert, Niemann-Pick tipe C
OMA + Parkinsonisme: HD juvenil, AOA2, penyakit terkait PLA2G6
OMA didapat: Lesi bilateral lobus frontal dan parietal, sindrom Balint, palsi supranuklear progresif
Gerakan kepala impulsif kompensasi cenderung membaik secara alami dan menjadi kurang terlihat seiring pertumbuhan, karena perbaikan sakade dan penguasaan strategi kompensasi. Pada OMA kongenital, sangat penting untuk mencari adanya penyakit penyerta. Rehabilitasi untuk gangguan sistem saraf pusat yang terkait dengan penglihatan mungkin efektif pada beberapa kasus.
Fokus pada pengobatan penyakit penyebab. Lakukan manajemen gangguan serebrovaskular, penyakit degeneratif, dan penyakit metabolik sesuai dengan penyebabnya.
AOA1: Saat ini tidak ada pengobatan spesifik. Rehabilitasi (terapi fisik, okupasi, dan wicara) menjadi andalan 5).
AOA2: Terapi suportif meliputi fisioterapi, terapi okupasi, dan terapi wicara. Suplementasi kalsium dan vitamin D diberikan untuk risiko osteoporosis 2). Konseling genetik direkomendasikan 2).
Manajemen epilepsi pada AOA4: Dilaporkan kasus tanpa kekambuhan kejang dengan levetiracetam (3 g/hari) + topiramat (200 mg/hari) 1). Juga dilaporkan kasus dengan fenobarbital (100 mg/hari) 1).
Manajemen lipid pada AOA4: Atorvastatin 10 mg/hari digunakan 1).
HD juvenil: Tidak ada pengobatan kuratif, terapi simtomatik untuk epilepsi, distonia, dan spastisitas 6).
Manajemen oleh tim multidisiplin yang meliputi keluarga, perawat, dokter anak, dokter saraf, fisioterapis, konselor genetik, dan pendidik direkomendasikan.
QApakah OMA dapat membaik dengan pengobatan?
A
Cogan kongenital cenderung membaik secara spontan seiring pertumbuhan, dengan strategi kompensasi saccade yang dipelajari. Sementara itu, ataksia herediter seperti AOA1, AOA2, dan AOA4 tidak memiliki pengobatan kuratif, dan terapi berfokus pada simtomatik dan rehabilitasi 5). Pada OMA didapat, pengobatan penyakit penyebab yang tepat menjadi kunci perbaikan gejala.
Masalah perkembangan pada struktur saraf berikut yang terlibat dalam gerakan mata horizontal volunter diduga sebagai penyebabnya.
Frontal Eye Fields (FEF): Terletak di area Brodmann 8, menggerakkan gerakan mata saccade ke arah kontralateral.
Superior colliculus: Berperan dalam kontrol saccade yang dipandu secara visual.
Nukleus retikularis pontin paramedian (PPRF): Pusat gerakan mata horizontal.
Fasikulus longitudinal medial (MLF): Menghubungkan nukleus abdusen dengan nukleus rektus medial okulomotor, mengoordinasikan gerakan mata konjugat.
Gangguan pada fossa posterior, terutama vermis serebelar, juga diduga, dan evaluasi MRI penting. Fakta bahwa gejala mata pada anak membaik seiring pertumbuhan mendukung hipotesis “masalah perkembangan” ini, tetapi keterlambatan perkembangan sering menetap.
Mekanisme utama adalah blokade input kortikal akibat kerusakan jalur desendens dari lapang pandang frontal dan parietal ke kolikulus superior dan batang otak.
Informasi gerakan mata saccadic dari area 8 lobus frontal ditransmisikan ke PPRF kontralateral.
Informasi gerakan penelusuran licin (smooth pursuit) ditransmisikan dari area 19 lobus oksipital ke PPRF ipsilateral.
Refleks vestibulo-okular (VOR) dipertahankan karena tidak melalui PPRF, melainkan melalui jalur kanalis semisirkularis → saraf vestibular → nukleus vestibular → langsung ke nukleus abdusens kontralateral.
Perbedaan jalur ini menjelaskan mengapa VOR dipertahankan pada lesi di atas PPRF.
Patofisiologi molekuler AOA1: Aprataksin (keluarga triad histidin) yang dikodekan oleh gen APTX terlibat dalam perbaikan eksisi nukleotida dan perbaikan patahan untai tunggal DNA5). Ketidakstabilan aprataksin menyebabkan akumulasi patahan untai tunggal DNA, yang memicu degenerasi saraf5). Mutasi paling umum di Jepang adalah c.689-690insT, sedangkan di Portugal adalah c.837G>A5).
Patofisiologi molekuler AOA2: Senataksin (helikase DNA/RNA dengan 2.677 asam amino) yang dikodekan oleh gen SETX terlibat dalam regulasi transkripsi, pemrosesan RNA, pemeliharaan stabilitas genom, respons kerusakan DNA, neurogenesis, dan regulasi autophagy3, 4). Sebagian besar mutasi terkonsentrasi pada domain helikase DNA/RNA terminal-C (asam amino 1931-2456)3).
Mutasi kehilangan fungsi (loss-of-function) → AOA2 (resesif autosomal). Mutasi perolehan fungsi (gain-of-function) → ALS4 (dominan autosomal) menghasilkan fenotip penyakit yang kontras 4). WGCNA (Analisis Jaringan Koekspresi Gen Tertimbang) menunjukkan bahwa AOA2 dan ALS4 memiliki profil ekspresi gen yang berbeda 4).
Patofisiologi molekuler AOA4: Protein PNKP yang dikodekan oleh gen PNKP terlibat dalam jalur perbaikan patahan untai tunggal (SSB) dan patahan untai ganda (DSB) DNA 1). Awalnya dikaitkan dengan ensefalopati epileptik infantil dini tipe 10, kemudian diidentifikasi sebagai ataksia dengan OMA 1). Tidak ada korelasi yang jelas antara jenis/lokasi mutasi dan fenotip, dan interaksi gen-lingkungan mungkin berperan 1).
Patofisiologi OMA pada penyakit Huntington: Mekanisme utama diduga berupa disfungsi jalur input desendens dari area okular frontoparietal/korteks → ganglia basalis → kolikulus superior → batang otak → serebelum 6). Semakin banyak jumlah pengulangan CAG, semakin dini kelainan mata cenderung muncul 6). Gangguan koordinasi kepala-mata mencerminkan disfungsi serebelum, dengan latensi gerakan mata yang lebih besar relatif terhadap gerakan kepala 6).
7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)
Freitas et al. (2021) melaporkan mutasi PNKP baru (c.1029+2T>C dan c.1221_1223del heterozigot majemuk) pada dua saudara perempuan berusia 52 dan 58 tahun 1). Semua pasien AOA4 sebelumnya menjadi tergantung kursi roda pada masa remaja, namun pada kasus ini, mereka mampu berjalan mandiri hingga dewasa dan mengalami epilepsi. Temuan ini menunjukkan perluasan spektrum klinis AOA4, dan penting untuk mengenali penyakit ini pada kasus yang berlangsung hingga dewasa.
AOA2 dan Gagal Ovarium serta Gangguan Fungsi Reproduksi
Kinkar et al. (2021) melaporkan gagal ovarium (FSH 30.19 IU/L, LH 28.78 IU/L, setara menopause) pada seorang wanita berusia 21 tahun dengan AOA2 yang memiliki delesi heterozigot pada ekson 6 gen SETX 2). Laporan ini menunjukkan peran baru gen SETX dalam spermatogenesis dan perkembangan sel germinal, dan merekomendasikan pemeriksaan hormon serta evaluasi kesuburan pada semua pasien AOA2.
Interpretasi Varian dan Penentuan Polimorfisme AOA2
Perry et al. (2021) mengidentifikasi dua mutasi patogenik yang jelas pada gen SETX pada seorang pria berusia 16 tahun3). Perubahan urutan tambahan yang terdeteksi, c.1807A>G dan c.1957C>A, memiliki frekuensi yang relatif tinggi di gnomAD (masing-masing 691/143.320 dan 916/143.216), menunjukkan kemungkinan polimorfisme jinak. Laporan ini menunjukkan pentingnya interpretasi polimorfisme dan mutasi patogenik dalam pengujian panel gen.
Perluasan Spektrum Penyakit Terkait SETX dan Diagnosis Fungsional dengan RNA-seq
Hadjinicolaou dkk. (2021) melaporkan neuropati multipel berat onset dini pada dua pasien tidak berkerabat dengan mutasi SETX de novo p.Thr8Met 4). Analisis jaringan koekspresi gen tertimbang (WGCNA) mengidentifikasi tanda transkripsi spesifik ALS4, menunjukkan potensi RNA-seq sebagai alat diagnostik fungsional.
Albaradie dkk. (2022) melaporkan bahwa 18 mutasi patogenik pada gen APTX telah diidentifikasi pada 39 keluarga 5). Mutasi p.Pro206Leu/p.Val263Gly lebih ringan (gangguan berjalan ringan, OMA ringan, tanpa gangguan kognitif) dibandingkan mutasi c.689-690insT, yang memiliki tingkat ketidakmampuan berjalan lebih tinggi, onset dini, dan fenotip lebih berat dengan hipoalbuminemia. Hal ini menunjukkan bahwa genotipe dapat membantu memprediksi prognosis.
OMA sebagai Indikator Awal Penyakit Huntington Remaja
Innes et al. (2023) melaporkan kasus seorang pria berusia 14 tahun dengan OMA sebagai gejala awal penyakit Huntington juvenil (CAG 74)6). Ini menunjukkan pentingnya diagnosis banding aktif untuk HD juvenil pada pasien remaja dengan OMA dan parkinsonisme. Karena tes pengulangan triplet tidak dapat dideteksi oleh microarray atau tes eksom, pelaksanaannya secara terpisah sangat penting.
Tuncel et al. (2021) melaporkan pasien sindrom Joubert dengan mutasi sinonim homozigot c.2106G>A pada AHI17). Ini menunjukkan bahwa mutasi sinonim dapat memengaruhi penyambungan, menyoroti pentingnya tidak mengabaikan mutasi sinonim dalam diagnosis molekuler penyakit silia.
Freitas E, Costa O, Rocha S. A New Phenotype of Ataxia With Oculomotor Apraxia Type 4. Cureus. 2021;13(2):e13601.
Kinkar JS, Jameel PZ, Kumawat BL, Kalbhor P. Heterozygous deletion in exon 6 of STEX gene causing ataxia with oculomotor apraxia type 2 (AOA2) with ovarian failure. BMJ Case Rep. 2021;14:e241767.
Perry MD, Evans MJ, Byrd PJ, Taylor MR. Biallelic Mutation of SETX and Additional Likely “In Cis” SETX Sequence Change in Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. J Pediatr Genet. 2021;10:311-314.
Hadjinicolaou A, Ngo KJ, Conway DY, et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta Neuropathol Commun. 2021;9:194.
Albaradie R, Alharbi A, Alsaffar G, Alhamad B, Bashir S. Ataxia with oculomotor apraxia type 1 associated with mutation in the APTX gene: A case study and literature review. Exp Ther Med. 2022;24:709.
Innes EA, Qiu J, Morales-Briceño H, Farrar MA, Mohammad SS. Oculomotor Apraxia as an Early Presenting Sign of Juvenile-Onset Huntington’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2023;10(S3):S12-S14.
Tuncel G, Kaymakamzade B, Engindereli Y, Temel SG, Ergoren MC. A Homozygous Synonymous Variant Likely Cause of Severe Ciliopathy Phenotype. Genes. 2021;12:945.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
