Tanda-tanda Oftalmologis pada Insomnia Familial Fatal

Sekilas Poin Penting

Ringkasan Penyakit

• Insomnia Familial Fatal (FFI) adalah penyakit prion herediter akibat mutasi D178N pada gen PRNP, dengan penetrasi lebih dari 90%.
• Sakkade intrusi (gerakan mata melompat involunter saat fiksasi) adalah temuan neuro-oftalmologis yang paling konsisten pada FFI.
• Diplopia yang berfluktuasi dapat muncul sebagai salah satu gejala paling awal FFI.
• Temuan oftalmologis mencerminkan degenerasi selektif talamus dan dapat menjadi indikator awal kerusakan talamus.
• FFI tidak dapat dikesampingkan meskipun MRI, EEG, dan CSF normal. Tes genetik adalah standar emas untuk diagnosis pasti.
• Saat ini tidak ada pengobatan kuratif yang efektif, dan penanganan berfokus pada terapi simtomatik dan perawatan paliatif.
• Obat tidur umum yang mengandung benzodiazepin tidak efektif untuk insomnia pada FFI.

1. Apa saja tanda-tanda oftalmologis pada insomnia familial fatal?

Insomnia Familial Fatal (FFI) adalah penyakit prion herediter yang disebabkan oleh substitusi asam aspartat menjadi asparagin pada kodon 178 gen PRNP (mutasi D178N). Penyakit ini diturunkan secara autosomal dominan, dengan risiko onset seumur hidup melebihi 90%. ¹⁾

Pertama kali dilaporkan oleh Lugaresi dkk. pada tahun 1986. Sekitar 70 keluarga dengan FFI dan 25 kasus insomnia fatal sporadis (sFI) telah dilaporkan di seluruh dunia, penyakit yang sangat langka. ²⁾

Polimorfisme kodon 129 (tipe Met-Met atau Met-Val) memengaruhi ekspresi fenotipe penyakit. Pada etnis Han, frekuensi gen homozigot Met-Met (M/M) lebih tinggi daripada orang Eropa, sehingga mungkin lebih rentan. ³⁾ Usia onset berkisar 12–89 tahun, rata-rata sekitar 50–51 tahun. Durasi penyakit dilaporkan 8–72 bulan. ¹⁾

Tiga gejala utama FFI adalah gangguan tidur, disfungsi motorik, dan hiperaktivitas otonom. Tanda oftalmologis (intersaksi sakadik dan diplopia berfluktuasi) dapat muncul sejak awal penyakit.

Insomnia fatal sporadis (sFI) menunjukkan gambaran klinis yang sama dengan FFI, tetapi tidak disertai mutasi PRNP.

Q Seberapa langka penyakit insomnia familial fatal?

A

Hanya sekitar 70 keluarga dengan FFI dan 25 kasus sFI yang dilaporkan di seluruh dunia, penyakit prion yang sangat langka. ²⁾ Dikatakan lebih sering terjadi pada keluarga dengan latar belakang etnis tertentu seperti etnis Han.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

• Penglihatan ganda yang berfluktuasi: Salah satu gejala yang dapat muncul paling awal pada FFI. Pada kasus pertama yang dilaporkan Lugaresi, penglihatan ganda sementara muncul 6 bulan setelah onset insomnia.
• Penglihatan kabur: Pasien mungkin merasakan pandangan buram.
• Gangguan tidur: Insomnia progresif, perilaku mimpi (perilaku seperti mimpi yang jelas), dan gangguan pernapasan saat tidur. Ini adalah gejala inti FFI.
• Hipersomnia dan kantuk di siang hari: Insomnia dan hipersomnia dapat terjadi bersamaan. ²⁾
• Gejala psikiatri: Halusinasi visual dan auditori, depresi, kecemasan, agresivitas, disinhibisi. ¹⁾²⁾³⁾
• Penurunan fungsi kognitif: Dari gangguan perhatian dan penurunan daya ingat menjadi demensia progresif. ¹⁾

Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Temuan neuro-oftalmologis penting sebagai temuan awal yang khas pada penyakit ini.

• Intrusi sakadik (saccadic intrusions): Kelainan gerakan mata yang paling menonjol dan konsisten pada FFI. Gerakan melompat tak sadar saat fiksasi. Ditemukan pada semua 6 pasien FFI awal yang dilaporkan oleh Mastrangelo.
• Gerakan mata seperti sakadik: Muncul pada kasus Lugaresi 7 bulan setelah onset insomnia.
• Aktivitas parasimpatis pupil yang berlebihan: Dikonfirmasi dengan tes dilatasi pupil menggunakan kokain 4% dan homatropin 5%.
• Kejang konvergensi okular: Terlihat pada kasus FFI wanita berusia 54 tahun oleh Patel dkk. Dikonfirmasi selama evaluasi oftalmologi pada kasus yang sama yang dimulai dengan diplopia. ²⁾
• Esoforia dekompensasi: Dikonfirmasi selama evaluasi oftalmologi pada kasus yang sama. ²⁾

Tanda klinis sistemik lainnya adalah sebagai berikut:

• Disfungsi otonom: Hipertensi, takikardia, takipnea, demam, hiperhidrosis, peningkatan lakrimasi, disfungsi ereksi, inkontinensia sfingter.
• Gangguan motorik: Disfagia, disartria, ataksia, spastisitas, mioklonus, apraksia berjalan.
• Perbedaan jenis penyakit berdasarkan polimorfisme kodon 129: Tipe Met-Met menunjukkan perilaku seperti mimpi, kebingungan periodik, tanda otonom yang mencolok, dan perjalanan cepat rata-rata 9-10 bulan. Tipe Met-Val menunjukkan gangguan gerak somatik berat dan inkontinensia sejak awal, dengan durasi penyakit 2-3 kali lebih lama dari tipe Met-Met.

Q Pada tahap FFI manakah gejala oftalmologis muncul?

A

Interupsi sakadik dan diplopia yang berfluktuasi dapat muncul sejak awal FFI. Dalam penelitian Mastrangelo, interupsi sakadik ditemukan pada semua pasien FFI awal, yang mungkin menjadi indikator awal kerusakan talamus. Diplopia dapat menjadi gejala pertama FFI yang mendorong kunjungan ke dokter. ²⁾

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab FFI adalah mutasi D178N pada gen PRNP (kromosom 20: GAC→AAC). Mutasi menyebabkan misfolding protein prion normal (PrP) menjadi isoform abnormal (PrPSc), sehingga PrP yang tidak larut menumpuk di jaringan saraf dan menyebabkan degenerasi.

• Mutasi kodon 178 (D178N): Substitusi asam aspartat menjadi asparagin. Membentuk jenis penyakit khas FFI. ¹⁾
• Interaksi dengan polimorfisme kodon 129: Residu metionin pada kodon 129 yang tidak bermutasi berinteraksi dengan D178N, membentuk isoform PrP abnormal khas FFI. Jika kodon 129 adalah residu valin (tipe Val-Met), akan menghasilkan tipe penyakit yang berbeda seperti GSS.
• Tipe homozigot Met-Met: Lebih sering pada orang Asia Timur dan mungkin terkait dengan perkembangan yang lebih cepat. Frekuensi gen 129 M/M pada orang Tionghoa (Han) secara signifikan lebih tinggi daripada orang Eropa. ³⁾
• Penetrasi: Risiko seumur hidup untuk mengembangkan penyakit akibat mutasi D178N melebihi 90%. Sulit untuk memprediksi usia onset antara orang tua dan anak, dan tidak ada kecenderungan sistematis untuk onset lebih dini antar generasi. ¹⁾
• FFI sporadik (sFI): Tidak disertai mutasi PRNP, tetapi menunjukkan gambaran klinis dan patologis yang mirip dengan FFI. Mekanisme onset dianggap berbeda.

Tes genetik dan pemberian informasi kepada keluarga

FFI adalah penyakit autosomal dominan, dan anggota keluarga tingkat pertama pasien memiliki kemungkinan 50% mewarisi mutasi D178N. Penting untuk memberikan informasi dan dukungan yang tepat kepada keluarga yang berisiko melalui konseling genetik.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis FFI sulit dan sering terlambat. MRI, EEG, dan pemeriksaan CSF mungkin normal, sehingga diperlukan kecurigaan klinis yang tinggi.

Diagnosis Pasti dan Pemeriksaan Utama

• Tes Genetik: Standar emas diagnosis pasti. Mengidentifikasi mutasi GAC→AAC (D178N) pada gen PRNP. ¹⁾
• Polisomnografi (PSG): Hilangnya sleep spindle dan gelombang K kompleks merupakan ciri khas yang berguna untuk diagnosis. Pada kasus Tan, tercatat tidur efektif sekitar 1 jam, REM onset singkat, apnea obstruktif, dan REM berlebihan. ³⁾

Pemeriksaan Pencitraan

• MRI otak: Pada FFI, perubahan restriksi difusi yang khas pada CJD biasanya tidak terlihat. Mungkin menunjukkan atrofi korteks serebral ringan atau sinyal tinggi di area materi abu-abu. FFI tidak dapat dikesampingkan meskipun MRI normal. ²⁾ Pada kasus Tan dkk., terlihat atrofi frontotemporal dan atrofi hipokampus. ³⁾
• FDG-PET: Hipo-metabolisme talamus merupakan ciri khas FFI. Seiring perkembangan penyakit, penurunan metabolisme meluas ke girus singulata, sistem limbik, dan korteks serebral (terutama lobus frontal). Dalam penelitian Cortelli dkk., PET serial pada pasien yang sama mengonfirmasi peningkatan bertahap area hipo-metabolisme, yang sesuai dengan distribusi PrPSc. ¹⁾

Pemeriksaan EEG dan CSF

Tabel berikut merangkum pemeriksaan utama dan temuan.

Pemeriksaan	Temuan/Sensitivitas
EEG	Gelombang θ dan δ berlebihan. Biasanya tidak ada kompleks gelombang tajam periodik khas CJD
Protein CSF 14-3-3	Hanya abnormal pada 50% pasien FFI2)
CSF RT-QuIC	Positif pada 83% FFI dan 50% sFI2)
CSF T-Tau >284 pg/ml	Sensitivitas diagnosis FFI 78%, spesifisitas 80%1)

• Pemindaian DaT: penurunan pengambilan di ganglia basal (positif pada kasus Patel dkk.). ²⁾
• Biopsi otak: Biasanya negatif pada FFI. PrPSc mungkin sulit dideteksi dengan imunohistokimia biasa, dan analisis PET blot berguna. ²⁾
• Pemeriksaan otak postmortem: Penurunan 50-80% neuron besar di nukleus anterior dan dorsomedial talamus, astrogliosis (peningkatan astrosit reaktif 2-3 kali lipat) terkonfirmasi. ²⁾

Kriteria Diagnosis Klinis

Untuk diagnosis klinis “probable”, selain perubahan terkait tidur, diperlukan disfungsi otonom progresif atau tanda motorik somatik.

Diagnosis Banding

• Penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD): Durasi penyakit lebih pendek dari FFI, menunjukkan perubahan spongiform luas. Gangguan tidur dan disfungsi otonom tidak sejelas pada FFI.
• Sindrom Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS): Perjalanan lambat. Kehilangan kontrol motorik progresif mendahului penurunan kognitif.
• Ensefalitis autoimun: Dibedakan melalui tes antibodi dan respons terhadap imunoterapi. ¹⁾²⁾
• Demensia dengan badan Lewy (DLB): Dapat menunjukkan gejala psikiatri dan halusinasi visual serupa. ²⁾

Q Dapatkah FFI didiagnosis tanpa tes genetik?

A

Tes genetik adalah standar emas, dan diagnosis pasti sulit dilakukan tanpa tes genetik. MRI, EEG, dan pemeriksaan CSF (protein 14-3-3, RT-QuIC) semuanya dapat menunjukkan hasil normal, sehingga tidak dapat dijadikan dasar untuk menyingkirkan FFI. ²⁾ Jika PSG menunjukkan hilangnya sleep spindle, dan FDG-PET menunjukkan hipometabolisme talamus, hal ini menjadi bukti kuat untuk diagnosis.

5. Metode pengobatan standar

Saat ini belum ada pengobatan kuratif yang efektif untuk FFI. Penanganan utama berfokus pada terapi simtomatik dan perawatan paliatif.

• Terapi simtomatik: Penanganan simtomatik terhadap gejala otonom, motorik, dan psikiatrik masing-masing.
• Perawatan paliatif: Mengingat penyakit yang tidak dapat disembuhkan, perawatan komprehensif yang bertujuan mempertahankan kualitas hidup dan meredakan nyeri sangat penting. ²⁾
• GHB (gamma-hydroxybutyrate): Efek stimulasi tidur gelombang lambat dilaporkan pada satu kasus, namun pengaruhnya terhadap durasi penyakit tidak diketahui.
• Konseling genetik: Dukungan dan informasi bagi keluarga berisiko sangat penting. ¹⁾²⁾

Catatan tentang pengobatan

• Obat golongan benzodiazepin dan obat penenang umum tidak efektif untuk insomnia pada FFI. Pada kasus Tan, beberapa obat psikotropika seperti risperidon, olanzapin, alprazolam, dan klonazepam semuanya tidak efektif. ³⁾
• Pada diagnosis awal FFI, kadang dicurigai ensefalitis autoimun dan diberikan terapi steroid pulsa atau imunoglobulin dosis tinggi, namun pada kasus Wang tidak efektif. ¹⁾
• Saat ini belum ada pengobatan kuratif, dan penting untuk menjelaskan hal ini dengan hati-hati kepada pasien dan keluarga.

Q Apakah obat tidur efektif untuk insomnia pada FFI?

A

Obat tidur dan obat penenang umum, termasuk benzodiazepin, tidak efektif untuk insomnia pada FFI. ³⁾ Hal ini diyakini karena insomnia pada FFI disebabkan oleh degenerasi saraf di talamus, sehingga induksi tidur dengan obat sulit dilakukan. GHB dilaporkan memicu gelombang lambat tidur pada satu kasus, tetapi perbaikan prognosis belum dikonfirmasi.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patologi sentral FFI adalah degenerasi selektif talamus. Protein PrP normal melipat salah menjadi isoform abnormal (PrPSc), dan PrPSc berfungsi sebagai cetakan untuk replikasi diri, menyebabkan akumulasi PrP tidak larut yang resisten terhadap protease dan perkembangan degenerasi saraf.

Degenerasi Talamus dan Kelainan Gerakan Mata

Degenerasi Talamus

Nukleus anterior dan nukleus dorsomedialis talamus: 50-80% neuron besar mengalami degenerasi. Astrosit reaktif meningkat 2-3 kali lipat (astrogliosis).

Temuan FDG-PET: Metabolisme di area talamus menurun drastis. Ini menjadi penyebab utama gangguan tidur dan disfungsi otonom.

Lesi di area otak lainnya

Korteks serebri, korteks serebelum, dan nukleus olivaris: Terjadi gliosis reaktif. Jarang disertai perubahan spongiform di korteks serebri, namun relatif ringan dan jarang.

Kesesuaian dengan distribusi PrPSc: Pola progresi penurunan metabolisme terbukti sesuai dengan distribusi PrPSc di otak. ¹⁾

Mastrangelo dkk. menunjukkan bahwa talamus mengalami kerusakan pertama kali sebelum gejala klinis muncul. Karena talamus berperan penting dalam kontrol gerakan mata, gangguan fiksasi dengan intersaksi sakadik dapat menjadi indikator kerusakan talamus dini pada FFI.

Perubahan temporal pada PET-CT

Cortelli dkk. mengonfirmasi melalui FDG-PET serial pada pasien FFI yang sama bahwa hipometabolisme awal di talamus secara bertahap meluas ke girus singulata, sistem limbik, dan korteks serebri (korteks basal frontal dan korteks frontal lateral). Distribusi ini sesuai dengan penyebaran PrPSc di otak. ¹⁾

Deteksi PrPSc

• Imunohistokimia konvensional: Deteksi PrPSc seringkali sulit pada FFI. ²⁾
• Analisis PET blot: Dapat mendeteksi PrPSc di lobus temporal medial bahkan pada kasus yang sulit dideteksi dengan IHK konvensional. Pada kasus Patel dkk., fragmen resisten protease parsial (tipe 2B) dikonfirmasi dengan Western blot. ²⁾

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Keterbatasan Diagnostik RT-QuIC dan Tren Penelitian

Patel dkk. melaporkan kasus yang didiagnosis sebagai FFI setelah kematian meskipun CSF RT-QuIC negatif. ²⁾ RT-QuIC mencapai sensitivitas 97% dan spesifisitas 100% pada sCJD, namun sensitivitasnya menurun pada penyakit prion herediter dan atipikal seperti FFI, GSS, dan sFI (FFI: 83%, sFI: 50%). Terdapat keterbatasan sebagai biomarker antemortem dalam diagnosis FFI, sehingga diperlukan pengembangan uji yang lebih baik.

Penelitian Biomarker CSF

Schmitz dkk. mengevaluasi akurasi biomarker CSF pada penyakit prion herediter, dan melaporkan bahwa pada pasien FFI, T-Tau >284 pg/ml memberikan sensitivitas 78% dan spesifisitas 80%. ¹⁾ Selain itu, studi kohort penyakit prion herediter di China oleh Chen dkk. menunjukkan bahwa 41,47% pasien FFI memiliki T-Tau <2000 pg/ml, dan kasus dengan mioklonus memiliki T-Tau yang relatif lebih tinggi. ¹⁾

Signifikansi Pleositosis CSF

Wang dkk. melaporkan kasus FFI dengan pleositosis CSF (36,60×10⁶/L pada awal) selama pandemi COVID-19. ¹⁾ Pleositosis CSF pada penyakit prion jarang terjadi namun pernah dilaporkan (peningkatan ringan pada 5 dari 26 kasus CJD herediter dan 3 dari 298 kasus CJD sporadik), menunjukkan mekanisme yang berbeda dari reaksi inflamasi klasik. Pleositosis dapat disalahartikan sebagai infeksi atau ensefalitis autoimun, sehingga menyebabkan keterlambatan diagnosis.

Pengembangan Terapi yang Menargetkan Prion Penyebab

Pengembangan terapi yang menargetkan pembentukan PrPSc dengan mutasi D178N merupakan tujuan akhir penelitian. Karena penetrasi melebihi 90%, di masa depan akan dipertimbangkan desain uji coba intervensi preventif pada pembawa mutasi asimtomatik. Karena sulitnya memprediksi usia onset antar generasi, masih terdapat tantangan dalam desain uji coba preventif. ¹⁾

---

8. Referensi

1. Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.

2. Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.

3. Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).