A Insônia Familiar Fatal (FFI) é uma doença priônica hereditária causada pela substituição do ácido aspártico por asparagina no códon 178 do gene PRNP (mutação D178N). É herdada de forma autossômica dominante, com risco de desenvolver a doença ao longo da vida superior a 90%. 1)
Relatado pela primeira vez por Lugaresi et al. em 1986. Cerca de 70 famílias com FFI e 25 casos de insônia fatal esporádica (sFI) foram relatados em todo o mundo, sendo uma doença extremamente rara. 2)
O polimorfismo do códon 129 (tipo Met-Met ou Met-Val) influencia a expressão do fenótipo da doença. Na etnia Han, a frequência do gene homozigoto Met-Met (M/M) é maior do que em europeus, podendo haver maior suscetibilidade. 3) A idade de início varia de 12 a 89 anos, com média de cerca de 50 a 51 anos. A duração da doença é relatada entre 8 e 72 meses. 1)
Os três sintomas principais da FFI são distúrbios do sono, disfunção motora e hiperatividade autonômica. Sinais oftalmológicos (intersacadas e diplopia flutuante) podem aparecer desde o início da doença.
A insônia fatal esporádica (sFI) apresenta quadro clínico semelhante ao da FFI, mas não é acompanhada por mutações no PRNP.
QQuão rara é a insônia familiar fatal?
A
Apenas cerca de 70 famílias com FFI e 25 casos de sFI foram relatados em todo o mundo, sendo uma doença priônica extremamente rara. 2) Diz-se ser mais comum em famílias com certas origens étnicas, como a etnia Han.
Diplopia flutuante: Um dos sintomas que pode aparecer precocemente na FFI. No primeiro caso descrito por Lugaresi, a diplopia transitória surgiu 6 meses após o início da insônia.
Visão turva: O paciente pode perceber embaçamento visual.
Distúrbios do sono: Insônia progressiva, comportamento onírico (comportamento semelhante a sonhos vívidos) e distúrbios respiratórios do sono. Estes são os sintomas centrais da FFI.
Hipersonia e sonolência diurna: Insônia e hipersonia podem coexistir. 2)
Achados neuroftalmológicos são importantes como achados precoces característicos desta doença.
Intrusões sacádicas (saccadic intrusions): A anormalidade do movimento ocular mais proeminente e consistente na FFI. Movimentos oculares involuntários de salto durante a fixação. Encontrado em todos os 6 pacientes iniciais com FFI relatados por Mastrangelo.
Movimentos oculares sacádicos: Apareceram no caso de Lugaresi 7 meses após o início da insônia.
Hiperatividade parassimpática pupilar: Confirmada pelo teste de dilatação pupilar com cocaína 4% e homatropina 5%.
Espasmo de convergência ocular: Observado no caso de FFI de uma mulher de 54 anos por Patel et al. Confirmado durante avaliação oftalmológica no mesmo caso que se iniciou com diplopia. 2)
Esoforia descompensada: Confirmada durante avaliação oftalmológica no mesmo caso. 2)
Outros sinais clínicos sistêmicos são os seguintes:
Disfunção autonômica: Hipertensão, taquicardia, taquipneia, febre, hiperidrose, aumento da lacrimejamento, disfunção erétil, incontinência esfincteriana.
Anormalidades motoras: Disfagia, disartria, ataxia, espasticidade, mioclonia, apraxia da marcha.
Diferença do tipo de doença pelo polimorfismo do códon 129: O tipo Met-Met apresenta comportamento onírico, confusão periódica, sinais autonômicos proeminentes e curso rápido com média de 9 a 10 meses. O tipo Met-Val apresenta distúrbios motores somáticos graves e incontinência desde o início, com duração da doença 2 a 3 vezes maior que o tipo Met-Met.
QEm que estágio da FFI os sintomas oftalmológicos aparecem?
A
A intrusão sacádica e a diplopia flutuante podem aparecer desde o início da FFI. No estudo de Mastrangelo, intrusão sacádica foi encontrada em todos os pacientes com FFI inicial, podendo ser um indicador precoce de dano talâmico. A diplopia pode ser o primeiro sintoma da FFI e levar à consulta médica. 2)
A causa da FFI é a mutação D178N no gene PRNP (cromossomo 20: GAC→AAC). A mutação causa enovelamento incorreto da proteína priônica normal (PrP) para a isoforma anormal (PrPSc), resultando no acúmulo de PrP insolúvel no tecido nervoso e degeneração.
Mutação do códon 178 (D178N): Substituição de ácido aspártico por asparagina. Forma o tipo de doença característico da FFI. 1)
Interação com o polimorfismo do códon 129: O resíduo de metionina no códon 129 não mutado interage com D178N, formando uma isoforma anormal de PrP específica da FFI. Quando o códon 129 é um resíduo de valina (tipo Val-Met), resulta em um tipo diferente de doença, como a GSS.
Tipo homozigoto Met-Met: Mais comum em asiáticos orientais e pode estar associado a uma progressão mais rápida. A frequência do gene 129 M/M em chineses (han) é significativamente maior do que em europeus. 3)
Penetrância: O risco ao longo da vida de desenvolver a doença devido à mutação D178N excede 90%. É difícil prever a idade de início entre pais e filhos, e não há tendência sistemática de início mais precoce entre gerações. 1)
FFI esporádica (sFI): Não acompanhada de mutação PRNP, mas apresenta quadro clínico e patológico semelhante à FFI. Acredita-se que o mecanismo de início seja diferente.
Teste Genético: Padrão-ouro para diagnóstico definitivo. Identifica a mutação GAC→AAC (D178N) no gene PRNP. 1)
Polissonografia (PSG): A perda de fusos do sono e complexos K é característica e útil para o diagnóstico. No caso de Tan, registrou-se cerca de 1 hora de sono efetivo, REM de latência curta, apneia obstrutiva e REM excessivo. 3)
Ressonância magnética cerebral: Na FFI, as alterações de restrição à difusão típicas da DCJ geralmente não são observadas. Pode mostrar atrofia cortical leve ou sinal elevado em áreas de substância cinzenta. A FFI não pode ser excluída mesmo com RM normal. 2) No caso de Tan et al., observou-se atrofia frontotemporal e atrofia hipocampal. 3)
FDG-PET: O hipometabolismo talâmico é característico da FFI. Com a progressão da doença, o hipometabolismo se expande para o giro do cíngulo, sistema límbico e córtex cerebral (especialmente lobo frontal). No estudo de Cortelli et al., o PET seriado do mesmo paciente confirmou o aumento gradual das áreas de hipometabolismo, coincidindo com a distribuição de PrPSc. 1)
A tabela a seguir resume os principais exames e achados.
Exame
Achado/Sensibilidade
EEG
Ondas θ e δ excessivas. Geralmente sem complexos de ondas agudas periódicas típicos da DCJ
Proteína 14-3-3 no LCR
Anormal apenas em 50% dos pacientes com FFI2)
RT-QuIC no LCR
Positivo em 83% dos FFI e 50% dos sFI2)
CSF T-Tau >284 pg/ml
Sensibilidade do diagnóstico de FFI 78%, especificidade 80%1)
Cintilografia com DaTscan: captação reduzida nos gânglios da base (positivo no caso de Patel e colaboradores). 2)
Biópsia cerebral: Geralmente negativa na FFI. O PrPSc pode ser difícil de detectar por imuno-histoquímica convencional, sendo a análise de PET blot útil. 2)
Exame cerebral pós-morte: Redução de 50-80% dos neurônios grandes nos núcleos anterior e dorsomedial do tálamo, astrogliose (aumento de 2 a 3 vezes dos astrócitos reativos) é confirmada. 2)
Para o diagnóstico clínico de “provável”, além das alterações relacionadas ao sono, é necessária disfunção autonômica progressiva ou sinais motores somáticos.
Doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ): Período de doença mais curto que a FFI, apresentando alterações espongiformes extensas. Distúrbios do sono e disfunção autonômica não são tão proeminentes quanto na FFI.
Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS): Curso lento. Perda progressiva do controle motor precede o declínio cognitivo.
Encefalite autoimune: Diferenciada por testes de anticorpos e resposta à imunoterapia. 1)2)
Demência com corpos de Lewy (DCL): Pode apresentar sintomas psiquiátricos e alucinações visuais semelhantes. 2)
QÉ possível diagnosticar FFI sem teste genético?
A
O teste genético é o padrão-ouro, sendo difícil confirmar o diagnóstico sem ele. Ressonância magnética (RM), eletroencefalograma (EEG) e exame do líquido cefalorraquidiano (LCR) (proteína 14-3-3, RT-QuIC) podem todos apresentar resultados normais, não excluindo a FFI. 2) Se a polissonografia (PSG) mostrar desaparecimento dos fusos do sono e a tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose (FDG-PET) mostrar hipometabolismo talâmico, isso fornece forte evidência para o diagnóstico.
Atualmente, não existe tratamento curativo eficaz para a FFI. O manejo é centrado em terapia sintomática e cuidados paliativos.
Terapia sintomática: Tratamento sintomático para sintomas autonômicos, motores e psiquiátricos, respectivamente.
Cuidados paliativos: Considerando a irreversibilidade da doença, é importante um cuidado abrangente que visa manter a qualidade de vida e aliviar o sofrimento. 2)
GHB (ácido gama-hidroxibutírico): Foi relatado efeito estimulante do sono de ondas lentas em um caso, mas o impacto na duração da doença é desconhecido.
Aconselhamento genético: Apoio e informação para famílias em risco são importantes. 1)2)
QOs medicamentos para dormir são eficazes para a insônia na FFI?
A
Medicamentos para dormir e sedativos comuns, incluindo benzodiazepínicos, são ineficazes para a insônia na FFI. 3) Acredita-se que isso ocorre porque a insônia na FFI é devida à degeneração neuronal do tálamo, tornando difícil a indução do sono por medicamentos. O GHB foi relatado para induzir sono de ondas lentas em um caso, mas a melhora do prognóstico não foi confirmada.
A patologia central da FFI é a degeneração seletiva do tálamo. A proteína PrP normal se enovela incorretamente na isoforma anormal (PrPSc), e a PrPSc atua como molde para sua própria replicação, levando ao acúmulo de PrP insolúvel resistente a protease e à progressão da degeneração neuronal.
Degeneração Talâmica e Anormalidades dos Movimentos Oculares
Núcleo anterior e núcleo dorsomedial do tálamo: 50-80% dos neurônios grandes são perdidos. Os astrócitos reativos aumentam 2-3 vezes (astrogliose).
Achados de FDG-PET: O metabolismo na região talâmica diminui significativamente. É a principal causa de distúrbios do sono e disfunção autonômica.
Lesões em outras regiões cerebrais
Córtex cerebral, córtex cerebelar e núcleo olivar: Ocorre gliose reativa. Raramente acompanhada de alterações espongiformes no córtex cerebral, mas são relativamente leves e pouco frequentes.
Correspondência com a distribuição de PrPSc: O padrão de progressão da redução metabólica demonstrou corresponder à distribuição cerebral de PrPSc. 1)
Mastrangelo e colaboradores sugeriram que o tálamo é danificado primeiro antes do aparecimento dos sintomas clínicos. Como o tálamo desempenha um papel importante no controle dos movimentos oculares, o distúrbio de fixação com intrusão sacádica pode ser um indicador de dano talâmico precoce na FFI.
Cortelli et al. confirmaram por meio de FDG-PET seriado no mesmo paciente com FFI que o hipometabolismo inicial no tálamo se expande gradualmente para o giro do cíngulo, sistema límbico e córtex cerebral (córtex frontal basal e córtex frontal lateral). Essa distribuição corresponde à disseminação de PrPSc no cérebro. 1)
Imuno-histoquímica convencional: A detecção de PrPSc é frequentemente difícil na FFI. 2)
Análise de PET blot: Pode detectar PrPSc no lobo temporal medial mesmo em casos difíceis de detectar por IHQ convencional. No caso de Patel et al., um fragmento parcialmente resistente à protease (tipo 2B) foi confirmado por Western blot. 2)
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)
Patel e colaboradores relataram um caso diagnosticado como FFI após a morte, apesar do RT-QuIC no LCR ser negativo. 2) O RT-QuIC atinge sensibilidade de 97% e especificidade de 100% na sCJD, mas a sensibilidade diminui em doenças priônicas hereditárias e atípicas como FFI, GSS e sFI (FFI: 83%, sFI: 50%). Há limitações como biomarcador antemortem no diagnóstico de FFI, exigindo o desenvolvimento de ensaios aprimorados.
Schmitz et al. avaliaram a precisão dos biomarcadores do LCR na doença priônica hereditária e relataram que, em pacientes com FFI, T-Tau >284 pg/ml apresentou sensibilidade de 78% e especificidade de 80%. 1) Além disso, o estudo de coorte de doença priônica hereditária na China por Chen et al. mostrou que 41,47% dos pacientes com FFI apresentaram T-Tau <2000 pg/ml, e os casos com mioclonia tiveram T-Tau relativamente mais alto. 1)
Wang et al. relataram um caso de FFI com pleocitose no LCR (36,60×10⁶/L na primeira punção) durante a pandemia de COVID-19. 1) A pleocitose no LCR na doença priônica é rara, mas há relatos (aumento leve em 5 de 26 casos de DCJ hereditária e 3 de 298 casos de DCJ esporádica), sugerindo mecanismos diferentes da reação inflamatória clássica. A pleocitose pode ser confundida com infecção ou encefalite autoimune, causando atraso no diagnóstico.
Desenvolvimento de Terapias Direcionadas ao Príon Causador
O desenvolvimento de terapias direcionadas à formação de PrPSc com a mutação D178N é o objetivo final da pesquisa. Como a penetrância excede 90%, no futuro será considerado o desenho de ensaios de intervenção preventiva em portadores assintomáticos da mutação. Devido à dificuldade em prever a idade de início entre pais e filhos, ainda há desafios no desenho de ensaios preventivos. 1)
Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.
Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.
Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).
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