بیماری بیخوابی خانوادگی کشنده (FFI) یک بیماری پریونی ارثی است که در اثر جایگزینی اسید آسپارتیک با آسپاراژین در کدون 178 ژن PRNP (جهش D178N) ایجاد میشود. این بیماری با وراثت اتوزومال غالب منتقل میشود و خطر ابتلا در طول عمر بیش از 90% است. 1)
این بیماری اولین بار در سال 1986 توسط Lugaresi و همکاران گزارش شد. حدود 70 خانواده مبتلا به FFI و 25 مورد بیخوابی کشنده پراکنده (sFI) در جهان گزارش شده است که این بیماری بسیار نادر است. 2)
پلیمورفیسم کدون 129 (نوع Met-Met یا Met-Val) بر تظاهر فنوتیپ بیماری تأثیر میگذارد. در قوم هان، فراوانی ژنی هموزیگوت Met-Met (M/M) بیشتر از اروپاییها است و ممکن است حساسیت بیشتری وجود داشته باشد. 3) سن شروع بیماری از 12 تا 89 سال متغیر است و میانگین آن حدود 50 تا 51 سال است. طول دوره بیماری 8 تا 72 ماه گزارش شده است. 1)
سه علامت اصلی FFI اختلال خواب، اختلال حرکتی و بیشفعالی سیستم عصبی خودمختار است. علائم چشمی (اختلال در حرکات ساکادیک و دوبینی متغیر) ممکن است از مراحل اولیه بیماری ظاهر شوند.
بیماری بیخوابی کشنده پراکنده (sFI) تصویر بالینی مشابهی با FFI دارد، اما با جهش PRNP همراه نیست.
Qبیماری کشنده خانوادگی بیخوابی چقدر نادر است؟
A
تنها حدود 70 خانواده مبتلا به FFI و 25 مورد sFI در جهان گزارش شده است که این بیماری یک بیماری پریون بسیار نادر است. 2) گفته میشود که در خانوادههایی با پیشینه قومی خاص مانند قوم هان شایعتر است.
دوبینی متغیر: یکی از اولین علائمی که ممکن است در FFI ظاهر شود. در اولین مورد گزارش شده توسط لوگارزی و همکاران، دوبینی گذرا ۶ ماه پس از شروع بیخوابی رخ داد.
تاری دید: ممکن است فرد احساس تار شدن دید داشته باشد.
اختلال خواب: بیخوابی پیشرونده، رفتارهای مرتبط با رویا (رفتارهای شبهرویای واضح) و ناهنجاریهای تنفسی در خواب. اینها علائم اصلی FFI هستند.
پر خوابی و خواب آلودگی روزانه: ممکن است بیخوابی و پرخوابی با هم دیده شوند. 2)
یافتههای نورو-چشمی به عنوان یافتههای اولیه مشخصه این بیماری مهم هستند.
حرکات پرشی ساکادیک (saccadic intrusions): بارزترین و پایدارترین ناهنجاری حرکات چشم در FFI. در حین تثبیت نگاه، حرکات پرشی غیرارادی چشم وارد میشود. در تمام ۶ بیمار اولیه FFI گزارش شده توسط Mastrangelo و همکاران مشاهده شد.
حرکات چشم شبه ساکادیک: در موارد Lugaresi و همکاران، ۷ ماه پس از شروع بیخوابی ظاهر شد.
فعالیت بیش از حد پاراسمپاتیک مردمک: با آزمایش گشاد شدن مردمک تحت تأثیر کوکائین ۴٪ و هوماتروپین ۵٪ تأیید میشود.
اسپاسم همگرایی چشم (ocular convergence spasm): در یک مورد FFI در زن ۵۴ ساله گزارش شده توسط Patel و همکاران مشاهده شد. در این بیمار که با دوبینی شروع شد، در ارزیابی چشمپزشکی تأیید گردید. 2)
ازوفوریای جبراننشده (decompensated esophoria): در همان بیمار در ارزیابی چشمپزشکی تأیید شد. 2)
ناهنجاریهای حرکتی: دیسفاژی، دیسآرتری، آتاکسی، اسپاستیسیته، میوکلونوس، آپراکسی راه رفتن.
تفاوت نوع بیماری بر اساس پلیمورفیسم کدون 129: نوع Met-Met با رفتارهای شبهرویا، گیجی دورهای و علائم اتونومیک بارز ظاهر میشود و سیر سریعی به مدت متوسط ۹ تا ۱۰ ماه دارد. نوع Met-Val از مراحل اولیه با اختلالات حرکتی جسمی شدید و بیاختیاری همراه است و طول دوره بیماری ۲ تا ۳ برابر نوع Met-Met میباشد.
Qعلائم چشمی در کدام مرحله از FFI ظاهر میشوند؟
A
دخالت ساکاد و دوبینی متغیر ممکن است از مراحل اولیه FFI ظاهر شوند. در مطالعه مسترانجلو و همکاران، دخالت ساکاد در تمام بیماران FFI اولیه مشاهده شد که میتواند نشانگر اولیه آسیب تالاموس باشد. دوبینی ممکن است به عنوان اولین علامت FFI باعث مراجعه به پزشک شود. 2)
علت FFI جهش D178N در ژن PRNP (کروموزوم 20) است (کدون 178: GAC→AAC). این جهش باعث تغییر شکل پروتئین پریون طبیعی (PrP) به ایزوفرم غیرطبیعی (PrPSc) میشود و PrP نامحلول در بافت عصبی تجمع یافته و باعث تخریب میگردد.
جهش کدون 178 (D178N): جایگزینی آسپارتیک اسید با آسپاراژین. این جهش نوع خاص FFI را تشکیل میدهد. 1)
تعامل با پلیمورفیسم کدون 129: باقیمانده متیونین در کدون 129 بدون جهش با D178N تعامل کرده و ایزوفرم غیرطبیعی PrP مخصوص FFI را تشکیل میدهد. اگر کدون 129 باقیمانده والین باشد (نوع Val-Met)، فنوتیپ بیماری متفاوتی مانند GSS ایجاد میشود.
نوع Met-Met (هموزیگوت): در آسیای شرقی شایعتر است و ممکن است با پیشرفت سریعتر همراه باشد. فراوانی ژنوتیپ 129 M/M در چین (قوم هان) به طور معنیداری بیشتر از اروپاییها است. 3)
نفوذ: خطر ابتلا در طول عمر برای جهش D178N بیش از 90% است. پیشبینی سن شروع بیماری بین والدین و فرزندان دشوار است و روند سیستماتیک زودرس شدن بین نسلها مشاهده نمیشود. 1)
FFI پراکنده (sFI): بدون جهش PRNP، اما با تصویر بالینی و آسیبشناسی مشابه FFI. مکانیسم شروع بیماری متفاوت در نظر گرفته میشود.
آزمایش ژنتیکی: استاندارد طلایی تشخیص قطعی. جهش GAC→AAC (D178N) در ژن PRNP شناسایی میشود. 1)
پلیسومنوگرافی (PSG): ناپدید شدن دوکهای خواب و امواج K کمپلکس مشخصه و مفید برای تشخیص است. در مورد Tan و همکاران، خواب مؤثر حدود ۱ ساعت، REM با تأخیر کوتاه، آپنه تنفسی و REM بیش از حد ثبت شد. 3)
MRI مغز: در FFI، تغییرات محدودیت انتشار معمول CJD معمولاً دیده نمیشود. ممکن است آتروفی خفیف قشر مغز یا سیگنال بالا در نواحی ماده خاکستری نشان داده شود. MRI طبیعی FFI را رد نمیکند. 2) در مورد Tan و همکاران، آتروفی فرونتومپورال و آتروفی هیپوکامپ مشاهده شد. 3)
FDG-PET: هیپومتابولیسم تالاموس در FFI مشخصه است. با پیشرفت بیماری، کاهش متابولیسم به سینگولوم، سیستم لیمبیک و قشر مغز (به ویژه لوب فرونتال) گسترش مییابد. در مطالعه Cortelli و همکاران، PET سریالی در یک بیمار افزایش تدریجی نواحی هیپومتابولیک را تأیید کرد که با توزیع PrPSc مطابقت داشت. 1)
جدول زیر آزمایشات اصلی و یافتهها را خلاصه میکند.
آزمایش
یافته/حساسیت
EEG
امواج θ و δ بیش از حد. معمولاً کمپلکسهای امواج تیز دورهای مشخصه CJD وجود ندارد
پروتئین 14-3-3 CSF
فقط در ۵۰٪ از بیماران FFI غیرطبیعی است2)
RT-QuIC CSF
در FFI ۸۳٪ و در sFI ۵۰٪ مثبت است2)
CSF T-Tau >284 pg/ml
حساسیت 78% و ویژگی 80% برای تشخیص FFI1)
اسکن DaT: کاهش جذب در هستههای قاعدهای (مثبت در مورد بیمار Patel).2)
بیوپسی مغز: معمولاً در FFI منفی است. PrPSc ممکن است با ایمونوهیستوشیمی معمولی به سختی قابل تشخیص باشد؛ آنالیز PET blot مفید است.2)
بررسی مغز پس از مرگ: کاهش 50-80% نورونهای بزرگ در هستههای قدامی و پشتی-داخلی تالاموس، آستروگلیوز (افزایش 2-3 برابری آستروسیتهای واکنشی) تأیید میشود.2)
CJD (بیماری کروتزفلد-جاکوب): مدت بیماری کوتاهتر از FFI است و تغییرات اسفنجی گسترده دارد. اختلال خواب و ناهنجاریهای خودکار به اندازه FFI برجسته نیست.
GSS (سندرم گرستمن-اشتراوسلر-شاینکر): سیر آهسته. از دست دادن پیشرونده کنترل حرکتی اولیه و کاهش شناختی بعدی.
آنسفالیت خودایمنی: با آزمایش آنتیبادی و پاسخ به ایمونوتراپی افتراق داده میشود. 1)2)
دمانس با اجسام لویی (DLB): ممکن است علائم روانی و توهمات بینایی مشابهی ایجاد کند. 2)
Qآیا میتوان FFI را بدون آزمایش ژنتیکی تشخیص داد؟
A
آزمایش ژنتیکی استاندارد طلایی است و تشخیص قطعی بدون آن دشوار است. MRI، EEG و آزمایش CSF (پروتئین 14-3-3 و RT-QuIC) ممکن است همه طبیعی باشند و دلیلی برای رد FFI نیستند. 2) اگر PSG ناپدید شدن دوکهای خواب را نشان دهد و FDG-PET هیپومتابولیسم تالاموس را نشان دهد، شواهد قوی برای تشخیص فراهم میکند.
در حال حاضر، هیچ درمان قطعی مؤثری برای FFI وجود ندارد. محور اصلی مدیریت، درمان علامتی و مراقبت تسکینی است.
درمان علامتی: علائم خودمختار، حرکتی و روانی به صورت علامتی درمان میشوند.
مراقبت تسکینی: با توجه به غیرقابل برگشت بودن بیماری، مراقبت جامع با هدف حفظ کیفیت زندگی و تسکین درد اهمیت دارد. 2)
GHB (گاما-هیدروکسی بوتیرات): در یک مورد اثر تحریک خواب موج آهسته گزارش شده است، اما تأثیر آن بر طول مدت بیماری نامشخص است.
مشاوره ژنتیک: حمایت و ارائه اطلاعات به خانوادههای در معرض خطر مهم است. 1)2)
Qآیا داروهای خوابآور برای بیخوابی در FFI مؤثر هستند؟
A
داروهای خوابآور و آرامبخش معمولی از جمله بنزودیازپینها برای بیخوابی در FFI بیاثر هستند.3) این به این دلیل است که بیخوابی در FFI ناشی از تخریب عصبی تالاموس است و القای خواب با دارو دشوار است. یک مورد از القای خواب با امواج آهسته با GHB گزارش شده است، اما بهبود پیشآگهی تأیید نشده است.
پاتوفیزیولوژی اصلی FFI تخریب انتخابی تالاموس است. پروتئین طبیعی PrP به ایزوفرم غیرطبیعی (PrPSc) تا میخورد و PrPSc به عنوان الگویی برای تکثیر خود عمل میکند و در نتیجه PrP نامحلول مقاوم به پروتئاز تجمع یافته و تخریب عصبی پیشرفت میکند.
هستههای قدامی و پشتی-داخلی تالاموس: ۵۰ تا ۸۰ درصد از نورونهای بزرگ از بین میروند. آستروسیتهای واکنشی ۲ تا ۳ برابر افزایش مییابند (آستروگلیوز).
یافتههای FDG-PET: متابولیسم ناحیه تالاموس به طور قابل توجهی کاهش مییابد. این امر عامل اصلی اختلال خواب و نارسایی خودکار است.
ضایعات سایر نواحی مغز
قشر مغز، قشر مخچه و هسته زیتونی: گلیوز واکنشی رخ میدهد. به ندرت با تغییرات اسفنجی قشر مغز همراه است، اما نسبتاً خفیف و کمفراوان است.
همخوانی با توزیع PrPSc: نشان داده شده است که الگوی پیشرفت کاهش متابولیسم با توزیع PrPSc در مغز همخوانی دارد. 1)
Mastrangelo و همکاران نشان دادند که تالاموس حتی قبل از ظهور علائم بالینی اولین ناحیه آسیبدیده است. از آنجایی که تالاموس نقش مهمی در کنترل حرکات چشم دارد، اختلال تثبیت نگاه همراه با درونرفت ساکاد میتواند نشانهای از آسیب اولیه تالاموس در FFI باشد.
کورتلی و همکاران با استفاده از FDG-PET سریالی در یک بیمار FFI، کاهش متابولیسم اولیه در تالاموس و سپس گسترش تدریجی نواحی کاهش متابولیسم به سینگولیت، سیستم لیمبیک و قشر مغز (قاعده لوب فرونتال و قشر فرونتال خارجی) را تأیید کردند. این توزیع با انتشار PrPSc در مغز مطابقت دارد. 1)
ایمونوهیستوشیمی معمولی: در FFI، تشخیص PrPSc اغلب دشوار است. 2)
تحلیل PET blot: حتی در مواردی که با IHC معمولی قابل تشخیص نیست، PrPSc در لوب تمپورال داخلی قابل تشخیص است. در مورد پاتل و همکاران، قطعه مقاوم به پروتئاز جزئی (نوع 2B) با وسترن بلات تأیید شد. 2)
7. جدیدترین تحقیقات و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Patel و همکارانش موردی را گزارش کردند که با وجود منفی بودن RT-QuIC در CSF، در کالبدگشایی FFI تأیید شد.2) RT-QuIC در sCJD به حساسیت 97% و ویژگی 100% میرسد، اما در بیماریهای پریون ارثی و غیرمعمول مانند FFI، GSS و sFI حساسیت کاهش مییابد (FFI: 83%، sFI: 50%). این روش به عنوان نشانگر زیستی قبل از مرگ در تشخیص FFI محدودیت دارد و نیاز به توسعه روشهای بهبودیافته احساس میشود.
Schmitz و همکارانش دقت نشانگرهای زیستی CSF را در بیماری پریون ارثی ارزیابی کردند و گزارش دادند که در بیماران FFI، T-Tau >284 pg/ml دارای حساسیت 78% و ویژگی 80% است. 1) همچنین، در مطالعه کوهورت بیماری پریون ارثی در چین توسط Chen و همکاران، 41.47% از بیماران FFI T-Tau <2000 pg/ml را نشان دادند و در موارد همراه با میوکلونوس، T-Tau نسبتاً بالا بود. 1)
Wang و همکاران موردی از FFI را گزارش کردند که در طول همهگیری COVID-19 با افزایش لکوسیتهای CSF (اولین بار 36.60×10⁶/L) همراه بود. 1) اگرچه افزایش لکوسیتهای CSF در بیماری پریون نادر است، اما گزارشهایی وجود دارد (افزایش خفیف در 5 مورد از 26 مورد CJD ارثی و 3 مورد از 298 مورد CJD پراکنده) که نشاندهنده مکانیسمی متفاوت از واکنش التهابی کلاسیک است. افزایش لکوسیتها ممکن است با عفونت یا آنسفالیت خودایمنی اشتباه گرفته شود و باعث تأخیر در تشخیص گردد.
توسعه درمانهای هدفمند علیه تشکیل PrPSc دارای جهش D178N به عنوان هدف نهایی تحقیقات در نظر گرفته شده است. با توجه به نفوذ بیش از 90%، در آینده طراحی آزمایشهای مداخلهای پیشگیرانه برای ناقلان جهش بدون علامت نیز بررسی خواهد شد. از آنجایی که پیشبینی سن شروع بیماری بین والدین و فرزندان دشوار است، طراحی آزمایشهای پیشگیرانه با چالشهایی مواجه است. 1)
Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.
Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.
Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
