致死性家族性失眠症的眼科体征

一目了然的要点

1. 致死性家族性失眠症的眼科体征

致死性家族性失眠症（Fatal Familial Insomnia; FFI）是一种遗传性朊病毒病，由PRNP基因第178密码子天冬氨酸被天冬酰胺取代（D178N突变）引起。为常染色体显性遗传，终生发病风险超过90%。¹⁾

1986年由Lugaresi等人首次报道。全球约有70个FFI家系和25例散发性致死性失眠症（sporadic fatal insomnia; sFI）病例报告，是一种极为罕见的疾病。²⁾

第129密码子的多态性（Met-Met型或Met-Val型）影响疾病表型。汉族人群中Met-Met（M/M）纯合子的基因频率高于欧洲人，可能具有更高的易感性。³⁾ 发病年龄范围广泛，为12至89岁，平均约50至51岁。病程持续时间为8至72个月。¹⁾

FFI的三主征是睡眠障碍、运动功能障碍和自主神经功能亢进。眼部体征（扫视嵌入、波动性复视）可能在疾病早期出现。

散发性致死性失眠症（sFI）呈现与FFI相似的临床表现，但不伴有PRNP突变。

Q 致死性家族性失眠症是一种多么罕见的疾病？

全球仅报道了约70个FFI家系和25例sFI，是一种极为罕见的朊病毒病。²⁾ 据报道，在具有特定民族背景（如汉族）的家系中更为常见。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

波动性复视：FFI最早出现的症状之一。Lugaresi等人的首例病例在失眠发作6个月后出现一过性复视。
视物模糊：有时会自觉视野模糊。
睡眠障碍：进行性失眠、梦境行为化（生动的梦幻样行为）、睡眠呼吸异常。FFI的核心症状。
嗜睡·日间困倦：失眠与嗜睡可能并存。²⁾
精神症状：幻视·幻听、抑郁、焦虑、攻击性、脱抑制。¹⁾²⁾³⁾
认知功能下降：从注意障碍·记忆力下降进展为进行性痴呆。¹⁾

临床所见（医生通过检查确认的发现）

神经眼科所见是本疾病特征性的早期重要表现。

扫视嵌入（saccadic intrusions）：FFI中最显著且一致的眼球运动异常。固视时出现不自主的眼球跳跃运动。Mastrangelo等人报告的6例早期FFI患者全部出现此表现。
扫视样眼球运动：Lugaresi等人的病例中，失眠发作7个月后出现此表现。
瞳孔副交感神经过度活跃：通过4%可卡因和5%后马托品滴眼后的瞳孔散大检查确认。
眼球辐辏痉挛：Patel等报道的54岁女性FFI病例中出现。该病例以复视起病，在眼科评估时确认。²⁾
失代偿性内隐斜：同一病例在眼科评估时确认。²⁾

其他全身临床体征如下。

自主神经功能不全：高血压、心动过速、呼吸急促、发热、多汗、流泪增多、勃起功能障碍、括约肌失禁。
运动异常：吞咽困难、构音障碍、共济失调、痉挛、肌阵挛、步态失用。
密码子129多态性导致的病型差异：Met-Met型表现为梦幻样行为、周期性意识混乱、显著的自主神经体征，病程平均9～10个月，进展较快。Met-Val型早期即出现严重的躯体运动障碍和失禁，病程持续时间是Met-Met型的2～3倍。

Q 眼科症状在FFI的哪个阶段出现？

扫视嵌入和波动的复视可能在FFI早期出现。Mastrangelo等人的研究中，所有早期FFI患者均观察到扫视嵌入，这可能成为丘脑损伤的早期指标。复视有时作为FFI的首发症状促使患者就诊。²⁾

3. 病因与风险因素

FFI的病因是PRNP基因（第20号染色体）的D178N突变（密码子178：GAC→AAC）。该突变导致正常朊蛋白（PrP）错误折叠为异常异构体（PrPSc），不溶性PrP在神经组织中积累并引起变性。

密码子178突变（D178N）：天冬氨酸被天冬酰胺取代。形成FFI特有的病理类型。¹⁾
与密码子129多态性的相互作用：无突变的密码子129的甲硫氨酸残基与D178N相互作用，形成FFI特有的异常PrP异构体。当密码子129为缬氨酸残基时（Val-Met型），则表现为类似GSS的不同疾病类型。
Met-Met（纯合）型：在东亚人群中更常见，可能与更快的疾病进展相关。中国（汉族）人群中的129 M/M基因频率显著高于欧洲人群。³⁾
外显率：D178N突变的终生发病风险超过90%。难以预测亲子间的发病年龄，且未观察到代际间系统性早发趋势。¹⁾
散发性FFI（sFI）：不伴有PRNP突变，但呈现与FFI相似的临床表现和病理特征。其发病机制可能不同。

4. 诊断与检查方法

FFI的诊断较为困难，常被延误。MRI、EEG、CSF检查可能显示正常，临床诊断需要高度怀疑。

确诊与主要检查

基因检测：确诊的金标准。鉴定PRNP基因的GAC→AAC突变（D178N）。¹⁾
多导睡眠监测（PSG）：睡眠纺锤波和K复合波消失具有特征性，有助于诊断。Tan等人的病例记录到有效睡眠约1小时、短潜伏期REM、呼吸阻塞和过度REM睡眠。³⁾

影像学检查

脑MRI：FFI通常不出现CJD典型的弥散受限改变。可能显示轻度大脑皮质萎缩或灰质区域高信号。即使MRI正常也不能排除FFI。²⁾ Tan等人的病例显示额颞叶萎缩和海马萎缩。³⁾
FDG-PET：丘脑低代谢是FFI的特征。随着疾病进展，代谢降低区域向扣带回、边缘系统、大脑皮质（尤其是额叶）扩展。Cortelli等人的研究通过同一患者的纵向PET证实了代谢降低区域的逐渐增加，与PrPSc分布一致。¹⁾

脑电图与脑脊液检查

下表总结了主要检查及其发现。

检查	所见/灵敏度
EEG	过多的θ波和δ波。通常无CJD典型的周期性锐波复合波
CSF 14-3-3蛋白	仅在50%的FFI患者中异常²⁾
CSF RT-QuIC	FFI中83%阳性，sFI中50%阳性²⁾
CSF T-Tau >284 pg/ml	FFI诊断的灵敏度78%·特异度80%¹⁾

DaT扫描：基底节区摄取减少（Patel等人的病例中为阳性）。²⁾
脑活检：FFI通常为阴性。PrPSc在常规免疫组织化学中可能难以检测，PET blot分析有用。²⁾
死后脑检查：确认丘脑前核、背内侧核的大神经元减少50%～80%，星形胶质细胞增生（反应性星形胶质细胞增加2～3倍）。²⁾

临床诊断标准

“很可能（probable）”的临床诊断需要睡眠相关变化，加上进行性自主神经功能障碍或躯体运动体征之一。

鉴别诊断

CJD（克雅氏病）：病程较FFI短，呈现广泛的海绵状改变。睡眠障碍和自主神经异常不如FFI显著。
GSS（格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克综合征）：病程缓慢。进行性运动控制丧失先于认知功能下降出现。
自身免疫性脑炎：通过抗体检测和对免疫治疗的反应进行鉴别。¹⁾²⁾
路易体痴呆（DLB）：可出现类似的精神症状和幻视。²⁾

Q 没有基因检测能否诊断FFI？

基因检测是金标准，没有基因检测很难确诊。MRI、EEG、CSF检查（14-3-3蛋白、RT-QuIC）可能均正常，不能作为排除FFI的依据。²⁾ PSG显示睡眠纺锤波消失，FDG-PET显示丘脑低代谢，则是诊断的有力证据。

5. 标准治疗方法

目前尚无有效的根治性治疗方法。治疗核心是对症治疗和姑息护理。

对症治疗：针对自主神经症状、运动症状和精神症状分别进行对症处理。
姑息治疗：鉴于疾病的不可逆性，以维持生活质量、缓解痛苦为目标的综合护理非常重要。²⁾
GHB（γ-羟基丁酸）：有1例报告显示其对慢波睡眠有刺激作用，但对病程的影响尚不明确。
遗传咨询：对高风险家庭提供支持和信息非常重要。¹⁾²⁾

Q 安眠药对FFI的失眠有效吗？

包括苯二氮䓬类药物在内的常见安眠药和镇静剂对FFI的失眠无效。³⁾ 这是因为FFI的失眠源于丘脑神经变性，药物诱导睡眠困难。曾有1例使用GHB诱导慢波睡眠的报道，但未确认其改善预后的效果。

6. 病理生理学·详细发病机制

FFI的核心病理是丘脑选择性变性。正常PrP蛋白错误折叠为异常异构体（PrPSc），PrPSc作为自身增殖模板，导致蛋白酶抗性不溶性PrP蓄积，神经变性进展。

丘脑变性与眼球运动异常

丘脑的变性

丘脑前核·背内侧核：大型神经细胞脱落50%~~80%。反应性星形胶质细胞增加2~~3倍（星形胶质细胞增生）。

FDG-PET所见：丘脑区域代谢显著降低。成为睡眠障碍·自主神经功能不全的主要原因。

其他脑区病变

大脑皮质、小脑皮质、橄榄核：出现反应性胶质增生。罕见伴有大脑皮质海绵状改变，但相对轻微且发生率低。

与PrPSc分布一致：代谢下降的进展模式已被证明与PrPSc在脑内的分布一致。¹⁾

Mastrangelo等人提示，在临床症状出现前，丘脑首先受损。由于丘脑在眼球运动控制中起重要作用，伴有扫视嵌入的固视障碍可能成为FFI早期丘脑损伤的指标。

PET-CT的随时间变化

Cortelli等人对同一FFI患者进行随时间变化的FDG-PET检查，确认了从早期丘脑低代谢，到扣带回、边缘系统、大脑皮层（额叶基底部、外侧额叶皮层）代谢降低区域逐渐增加。这种分布与PrPSc的脑内扩散一致。¹⁾

PrPSc的检测

常规免疫组织化学：FFI中PrPSc的检测通常较为困难。²⁾
PET blot分析：即使在常规IHC难以检测的病例中，也能在内侧颞叶检测到PrPSc。Patel等人的病例中，通过Western blot确认了部分蛋白酶抗性片段（type 2B）。²⁾

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

RT-QuIC的诊断局限性与研究动向

Patel等人报告了一例CSF RT-QuIC阴性但尸检确诊为FFI的病例。²⁾ RT-QuIC在sCJD中的敏感度达97%、特异度达100%，但在FFI、GSS、sFI等遗传性或非典型朊病毒病中敏感度降低（FFI: 83%、sFI: 50%）。作为FFI诊断的生前生物标志物存在局限性，亟需开发改良型检测方法。

CSF生物标志物研究

Schmitz等人评估了遗传性朊病毒病的CSF生物标志物准确性，报告称在FFI患者中，T-Tau >284 pg/ml的敏感性为78%，特异性为80%。¹⁾ 此外，Chen等人在中国进行的遗传性朊病毒病队列研究中，41.47%的FFI患者显示T-Tau <2000 pg/ml，伴有肌阵挛的病例中T-Tau相对较高。¹⁾

CSF白细胞增多的意义

Wang等人报告了一例在COVID-19流行期间出现CSF白细胞增多（首次36.60×10⁶/L）的FFI病例。¹⁾ 朊病毒病中CSF白细胞增多虽罕见但有报道（遗传性CJD 26例中5例、散发性CJD 298例中3例轻度升高），提示其机制不同于经典炎症反应。白细胞增多可能被误认为感染或自身免疫性脑炎，从而导致诊断延迟。

针对致病朊病毒的治疗开发

针对具有D178N突变的PrPSc形成的治疗方法开发是研究的最终目标。由于外显率超过90%，未来也将考虑对无症状突变携带者进行预防性干预试验的设计。由于发病年龄在亲子间难以预测，预防试验的设计仍存在挑战。¹⁾

8. 参考文献

Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.
Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.
Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).