Офтальмологические признаки при фатальной семейной бессоннице

Ключевые моменты

Фатальная семейная бессонница (ФСБ) — наследственная прионная болезнь, вызванная мутацией D178N в гене PRNP, с пенетрантностью более 90%.
Саккадические вторжения (непроизвольные скачкообразные движения глаз во время фиксации) являются наиболее последовательным нейроофтальмологическим признаком ФСБ.
Колеблющаяся диплопия может проявляться как один из самых ранних симптомов ФСБ.
Офтальмологические находки отражают селективную дегенерацию таламуса и могут служить ранним индикатором повреждения таламуса.
Нормальные результаты МРТ, ЭЭГ и ЦСЖ не исключают ФФИ. Генетическое тестирование является золотым стандартом для окончательной диагностики.
В настоящее время эффективного радикального лечения не существует, основу ведения составляют симптоматическая терапия и паллиативная помощь.
Обычные снотворные, включая бензодиазепины, неэффективны при бессоннице, связанной с ФФИ.

1. Каковы офтальмологические признаки фатальной семейной бессонницы?

Фатальная семейная бессонница (FFI) — это наследственное прионное заболевание, вызванное заменой аспарагиновой кислоты на аспарагин в кодоне 178 гена PRNP (мутация D178N). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, пожизненный риск развития превышает 90%. ¹⁾

Впервые FFI была описана Lugaresi и соавт. в 1986 году. В мире зарегистрировано около 70 семей с FFI и 25 случаев спорадической фатальной бессонницы (sFI), что делает это заболевание крайне редким. ²⁾

Полиморфизм кодона 129 (тип Met-Met или Met-Val) влияет на фенотип заболевания. У китайцев хань частота гомозигот Met-Met (M/M) выше, чем у европейцев, что может указывать на более высокую восприимчивость. ³⁾ Возраст начала заболевания варьирует от 12 до 89 лет, в среднем около 50–51 года. Длительность заболевания составляет от 8 до 72 месяцев. ¹⁾

Триада FFI включает нарушения сна, двигательные расстройства и вегетативную гиперактивность. Офтальмологические признаки (саккадические вторжения, колеблющаяся диплопия) могут появляться на ранних стадиях заболевания.

Спорадическая фатальная бессонница (sFI) имеет клиническую картину, сходную с FFI, но не сопровождается мутациями PRNP.

Q Насколько редко встречается фатальная семейная бессонница?

Во всем мире зарегистрировано лишь около 70 семей с FFI и 25 случаев sFI, что делает это крайне редким прионным заболеванием. ²⁾ Считается, что оно чаще встречается в семьях с определенным этническим происхождением, например, у ханьцев.

2. Основные симптомы и клинические проявления

Субъективные симптомы

Колеблющееся двоение в глазах: один из симптомов, который может появиться на самых ранних стадиях FFI. В первом случае Lugaresi транзиторное двоение возникло через 6 месяцев после начала бессонницы.
Затуманивание зрения: может ощущаться как нечеткость зрения.
Нарушения сна: прогрессирующая бессонница, реализация сновидений (яркие сновидческие действия), нарушения дыхания во сне. Является ключевым симптомом FFI.
Гиперсомния, дневная сонливость: бессонница и гиперсомния могут сосуществовать. ²⁾
Психические симптомы: зрительные и слуховые галлюцинации, депрессия, тревога, агрессивность, расторможенность. ¹⁾²⁾³⁾
Снижение когнитивных функций: от нарушений внимания и памяти до прогрессирующей деменции. ¹⁾

Клинические находки (то, что врач выявляет при осмотре)

Нейроофтальмологические находки являются важными ранними признаками данного заболевания.

Саккадические интрузии (saccadic intrusions): наиболее выраженное и постоянное нарушение движений глаз при ФФИ. Непроизвольные скачкообразные движения глаз во время фиксации взгляда. Наблюдались у всех 6 пациентов с ранней стадией ФФИ, описанных Мастранджело и соавторами.
Саккадические движения глаз: в случае Лугарези и соавторов появились через 7 месяцев после начала бессонницы.
Гиперактивность парасимпатической нервной системы зрачка: подтверждается тестом на расширение зрачка при применении 4% кокаина и 5% гоматропина.
Спазм конвергенции глаз (ocular convergence spasm): наблюдался у 54-летней женщины с ФФИ по данным Patel и соавт. Выявлен при офтальмологическом обследовании у той же пациентки, у которой заболевание началось с диплопии. ²⁾
Декомпенсированная эзофория (decompensated esophoria): выявлена при офтальмологическом обследовании у той же пациентки. ²⁾

Другие общие клинические признаки включают:

Вегетативная дисфункция: гипертония, тахикардия, тахипноэ, лихорадка, повышенное потоотделение, усиленное слезотечение, эректильная дисфункция, недержание мочи и кала.
Двигательные нарушения: дисфагия, дизартрия, атаксия, спастичность, миоклонус, апраксия ходьбы.
Различия в фенотипе в зависимости от полиморфизма кодона 129: гомозиготы Met-Met проявляют сноподобное поведение, периодическую спутанность сознания и выраженные вегетативные признаки, с быстрым прогрессированием (в среднем 9–10 месяцев). Гетерозиготы Met-Val имеют тяжелые соматические двигательные нарушения и недержание с ранних стадий, продолжительность болезни в 2–3 раза больше, чем у Met-Met.

Q На каком этапе FFI появляются офтальмологические симптомы?

Саккадические интрузии и колеблющаяся диплопия могут появляться на ранних стадиях FFI. В исследовании Mastrangelo и коллег саккадические интрузии были обнаружены у всех пациентов с начальной FFI, что может быть ранним индикатором поражения таламуса. Диплопия может быть первым симптомом FFI, побуждающим обратиться к врачу. ²⁾

3. Причины и факторы риска

Причиной FFI является мутация D178N в гене PRNP (хромосома 20, кодон 178: GAC→AAC). Мутация приводит к неправильному сворачиванию нормального прионного белка (PrP) в аномальную изоформу (PrPSc), что вызывает накопление нерастворимого PrP в нервной ткани и её дегенерацию.

Мутация кодона 178 (D178N): замена аспарагиновой кислоты на аспарагин. Формирует специфический фенотип FFI. ¹⁾
Взаимодействие с полиморфизмом кодона 129: остаток метионина в кодоне 129 без мутации взаимодействует с D178N, образуя специфичную для FFI аномальную изоформу PrP. Если в кодоне 129 находится остаток валина (тип Val-Met), развивается другой фенотип заболевания, напоминающий GSS.
Тип Met-Met (гомозиготный): чаще встречается у восточных азиатов и может быть связан с более быстрым прогрессированием. Частота генотипа 129 M/M у китайцев (хань) значительно выше, чем у европейцев. ³⁾
Пенетрантность: пожизненный риск развития заболевания при мутации D178N превышает 90%. Прогнозирование возраста начала заболевания между поколениями затруднено, систематического омоложения в поколениях не наблюдается. ¹⁾
Спорадическая FFI (sFI): не сопровождается мутацией PRNP, но имеет клиническую картину и патологические признаки, сходные с FFI. Предполагается, что механизм развития отличается.

4. Диагностика и методы обследования

Диагностика СФС затруднена и часто задерживается. МРТ, ЭЭГ и анализ спинномозговой жидкости могут быть в норме, поэтому для клинической диагностики требуется высокая степень подозрения.

Диагностика и основные методы обследования

Генетическое тестирование: золотой стандарт окончательной диагностики. Выявляет мутацию GAC→AAC (D178N) в гене PRNP. ¹⁾
Полисомнография (ПСГ): характерно исчезновение веретен сна и К-комплексов, что полезно для диагностики. В случае Tan и соавт. зарегистрировано около 1 часа эффективного сна, короткая латентность БДГ, обструкция дыхания и избыточный БДГ-сон. ³⁾

Визуализационные исследования

МРТ головного мозга: при FFI обычно не наблюдается типичных для CJD изменений диффузионного ограничения. Может отмечаться легкая атрофия коры головного мозга или гиперинтенсивность серого вещества. Нормальная МРТ не исключает FFI. ²⁾ В случае Тана и соавт. наблюдалась атрофия лобно-височных долей и гиппокампа. ³⁾
ФДГ-ПЭТ: гипометаболизм таламуса характерен для FFI. По мере прогрессирования заболевания гипометаболизм распространяется на поясную извилину, лимбическую систему и кору головного мозга (особенно лобные доли). В исследовании Кортелли и соавт. при серийной ПЭТ у одного пациента было подтверждено постепенное увеличение зон гипометаболизма, что совпадало с распределением PrPSc. ¹⁾

ЭЭГ и исследование цереброспинальной жидкости

В таблице ниже приведены основные исследования и их результаты.

Исследование	Результаты/Чувствительность
ЭЭГ	Избыточные θ- и δ-волны. Периодические острые волновые комплексы, типичные для БКЯ, обычно отсутствуют
Белок 14-3-3 в ЦСЖ	Аномалия только у 50% пациентов с FFI²⁾
RT-QuIC в ЦСЖ	Положительный у 83% при FFI и у 50% при sFI²⁾
T-Tau в ЦСЖ >284 пг/мл	Чувствительность 78%, специфичность 80% для диагностики FFI¹⁾

DaT-сканирование: снижение захвата в базальных ганглиях (положительно у пациентов Patel и др.).²⁾
Биопсия мозга: обычно отрицательна при FFI. PrPSc может быть трудно обнаружить с помощью обычной иммуногистохимии, полезен анализ PET blot.²⁾
Посмертное исследование мозга: выявлено снижение количества крупных нейронов в переднем и дорсомедиальном ядрах таламуса на 50–80%, астроглиоз (увеличение количества реактивных астроцитов в 2–3 раза). ²⁾

Клинические диагностические критерии

Для клинического диагноза «вероятный» (probable) помимо изменений, связанных со сном, требуется наличие либо прогрессирующей вегетативной дисфункции, либо соматомоторных признаков.

Дифференциальная диагностика

БКЯ (болезнь Крейтцфельдта-Якоба): продолжительность заболевания короче, чем при ФСИ, наблюдается обширная губчатая дегенерация. Нарушения сна и вегетативные расстройства менее выражены, чем при ФСИ.
ГСС (синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера): медленное прогрессирование. На первый план выходит прогрессирующая утрата двигательного контроля, когнитивные нарушения развиваются позже.
Аутоиммунный энцефалит: дифференцируется по результатам анализа антител и реакции на иммунотерапию. ¹⁾²⁾
Деменция с тельцами Леви (ДТЛ): может проявляться сходными психическими симптомами и зрительными галлюцинациями. ²⁾

Q Можно ли диагностировать ФФИ без генетического тестирования?

Генетическое тестирование является золотым стандартом, и постановка окончательного диагноза без него затруднительна. МРТ, ЭЭГ и исследование спинномозговой жидкости (белок 14-3-3, RT-QuIC) могут быть в норме, что не исключает ФФИ. ²⁾ Обнаружение исчезновения веретенообразных волн на ПСГ и гипометаболизма таламуса на ПЭТ-ФДГ является веским основанием для диагноза.

5. Стандартные методы лечения

В настоящее время эффективного радикального лечения ФФИ не существует. Основой ведения является симптоматическая терапия и паллиативная помощь.

Симптоматическая терапия: симптоматическое лечение вегетативных, двигательных и психических симптомов.
Паллиативная помощь: учитывая необратимость заболевания, важна комплексная помощь, направленная на поддержание качества жизни и облегчение страданий. ²⁾
GHB (гамма-гидроксимасляная кислота): в одном случае сообщалось о стимулирующем эффекте на медленный сон, но влияние на продолжительность заболевания неясно.
Генетическое консультирование: важна поддержка и предоставление информации семьям из группы риска. ¹⁾²⁾

Бензодиазепины и обычные седативные средства неэффективны при бессоннице, вызванной FFI. В случае Тана также были неэффективны несколько психотропных препаратов, включая рисперидон, оланзапин, алпразолам и клоназепам. ³⁾
На ранних стадиях диагностики FFI иногда подозревают аутоиммунный энцефалит и проводят пульс-терапию стероидами или высокие дозы иммуноглобулинов, но в случае Ванга это было неэффективно. ¹⁾
В настоящее время радикального лечения не существует, поэтому важно тщательно объяснить это пациенту и его семье.

Q Эффективны ли снотворные при бессоннице, вызванной ФСИ?

Обычные снотворные и седативные средства, включая бензодиазепины, неэффективны при бессоннице, вызванной ФСИ. ³⁾ Это связано с тем, что бессонница при ФСИ обусловлена нейродегенерацией таламуса, и вызвать сон с помощью лекарств затруднительно. В одном случае сообщалось об индукции медленного сна с помощью GHB, однако улучшение прогноза не подтверждено.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Центральным патологическим процессом ФСИ является селективная дегенерация таламуса. Нормальный белок PrP неправильно сворачивается в аномальную изоформу (PrPSc), которая служит матрицей для саморазмножения, что приводит к накоплению протеазоустойчивого нерастворимого PrP и прогрессированию нейродегенерации.

Дегенерация таламуса и нарушения движений глаз

Дегенерация таламуса

Переднее и дорсомедиальное ядра таламуса: 50–80% крупных нейронов утрачиваются. Количество реактивных астроцитов увеличивается в 2–3 раза (астроглиоз).

Данные ФДГ-ПЭТ: метаболизм в области таламуса значительно снижен. Это является основной причиной нарушений сна и вегетативной дисфункции.

Поражения других областей мозга

Кора головного мозга, кора мозжечка, оливы: возникает реактивный глиоз. Редко сопровождается спонгиозными изменениями коры головного мозга, но они относительно легкие и редкие.

Совпадение с распределением PrPSc: показано, что прогрессирование снижения метаболизма совпадает с распределением PrPSc в мозге. ¹⁾

Mastrangelo и соавторы предположили, что таламус поражается первым еще до появления клинических симптомов. Поскольку таламус играет важную роль в контроле движений глаз, нарушение фиксации с саккадическими вторжениями может быть ранним индикатором поражения таламуса при FFI.

Изменения ПЭТ-КТ с течением времени

Кортелли и соавт. при серийной ФДГ-ПЭТ у одного и того же пациента с СФС выявили прогрессирующее снижение метаболизма, начиная с таламуса и распространяясь на поясную извилину, лимбическую систему и кору больших полушарий (базальные отделы лобных долей, латеральную лобную кору). Это распределение соответствует распространению PrPSc в головном мозге. ¹⁾

Обнаружение PrPSc

Стандартная иммуногистохимия: при СФС обнаружение PrPSc часто затруднено. ²⁾
PET-блоттинг: позволяет обнаружить PrPSc в медиальной височной доле даже в случаях, где стандартная ИГХ затруднена. В случае Пателя с помощью вестерн-блоттинга был подтвержден частично протеазоустойчивый фрагмент (тип 2B). ²⁾

7. Последние исследования и перспективы (отчеты на стадии исследования)

Диагностические ограничения RT-QuIC и направления исследований

Patel и соавторы сообщили о случае FFI, подтвержденном посмертно, несмотря на отрицательный результат CSF RT-QuIC. ²⁾ RT-QuIC достигает чувствительности 97% и специфичности 100% при sCJD, но чувствительность снижается при наследственных и атипичных прионных заболеваниях, таких как FFI, GSS и sFI (FFI: 83%, sFI: 50%). Этот метод имеет ограничения в качестве прижизненного биомаркера для диагностики FFI, что требует разработки улучшенных анализов.

Исследования биомаркеров ЦСЖ

Schmitz и соавторы оценили точность биомаркеров ЦСЖ при наследственных прионных болезнях и сообщили, что у пациентов с ФСИ уровень T-Tau >284 пг/мл дает чувствительность 78% и специфичность 80%.¹⁾ Кроме того, в когортном исследовании наследственных прионных болезней в Китае, проведенном Chen и соавторами, у 41,47% пациентов с ФСИ уровень T-Tau был <2000 пг/мл, а в случаях с миоклонусом T-Tau был относительно выше.¹⁾

Значение лейкоцитоза ЦСЖ

Wang и соавторы сообщили о случае ФСИ с лейкоцитозом ЦСЖ (первично 36,60×10⁶/л) в период пандемии COVID-19.¹⁾ Лейкоцитоз ЦСЖ при прионных болезнях встречается редко, но описаны случаи (легкое повышение у 5 из 26 пациентов с наследственной БКЯ и у 3 из 298 пациентов со спорадической БКЯ), что предполагает механизм, отличный от классической воспалительной реакции. Лейкоцитоз может быть ошибочно принят за инфекцию или аутоиммунный энцефалит, что приводит к задержке диагностики.

Разработка терапии, нацеленной на патогенный прион

Разработка терапии, нацеленной на образование PrPSc с мутацией D178N, считается конечной целью исследований. Поскольку пенетрантность превышает 90%, в будущем рассматривается возможность проведения профилактических интервенционных испытаний у бессимптомных носителей мутации. Из-за трудности прогнозирования возраста начала заболевания между поколениями сохраняются проблемы в дизайне профилактических испытаний. ¹⁾

8. Список литературы

Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.
Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.
Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).