Die tödliche familiäre Schlaflosigkeit (Fatal Familial Insomnia; FFI) ist eine erbliche Prionenkrankheit, die durch einen Austausch von Asparaginsäure zu Asparagin (D178N-Mutation) am Codon 178 des PRNP-Gens verursacht wird. Sie wird autosomal-dominant vererbt, und das lebenslange Erkrankungsrisiko liegt über 90 %. 1)
Erstmals beschrieben wurde die Krankheit 1986 von Lugaresi et al. Weltweit wurden etwa 70 Familien mit FFI und 25 Fälle von sporadischer tödlicher Schlaflosigkeit (sporadic fatal insomnia; sFI) gemeldet; es handelt sich um eine äußerst seltene Erkrankung. 2)
Der Polymorphismus am Codon 129 (Met-Met- oder Met-Val-Typ) beeinflusst die Ausprägung des Krankheitsbildes. Bei Han-Chinesen ist die Genfrequenz der Met-Met (M/M)-Homozygotie höher als bei Europäern, was auf eine möglicherweise höhere Anfälligkeit hindeutet. 3) Das Erkrankungsalter liegt zwischen 12 und 89 Jahren, im Durchschnitt etwa 50–51 Jahre. Die Krankheitsdauer beträgt 8 bis 72 Monate. 1)
Die drei Hauptsymptome der FFI sind Schlafstörungen, motorische Funktionsstörungen und autonome Überaktivität. Ophthalmologische Zeichen (Sakkadeneinlagerung, fluktuierende Diplopie) können bereits im frühen Krankheitsstadium auftreten.
Die sporadische tödliche Schlaflosigkeit (sFI) zeigt ein ähnliches klinisches Bild wie die FFI, ist jedoch nicht mit einer PRNP-Mutation assoziiert.
QWie selten ist die tödliche familiäre Schlaflosigkeit?
A
Weltweit wurden nur etwa 70 Familien mit FFI und 25 Fälle von sFI berichtet; es handelt sich um eine äußerst seltene Prionkrankheit. 2) Sie tritt häufiger in Familien mit bestimmten ethnischen Hintergründen, wie z. B. Han-Chinesen, auf.
Fluktuierendes Doppeltsehen: Eines der frühesten Symptome der FFI. In Lugaresis erstem Fall trat sechs Monate nach Beginn der Schlaflosigkeit ein vorübergehendes Doppeltsehen auf.
Verschwommenes Sehen: Manchmal wird eine verschwommene Sicht wahrgenommen.
Schlafstörungen: Fortschreitende Schlaflosigkeit, Ausagieren von Träumen (lebhafte traumähnliche Verhaltensweisen), Schlafatmungsstörungen. Dies ist ein Kernsymptom der FFI.
Hypersomnie / Tagesschläfrigkeit: Schlaflosigkeit und Hypersomnie können nebeneinander bestehen. 2)
Neuroophthalmologische Befunde sind als charakteristische Frühbefunde dieser Erkrankung wichtig.
Sakkadische Intrusionen: Die auffälligste und konsistenteste Augenbewegungsanomalie bei FFI. Unwillkürliche sakkadische Sprünge während der Fixation. Wurde bei allen 6 von Mastrangelo et al. berichteten frühen FFI-Patienten festgestellt.
Sakkadenartige Augenbewegungen: Im Fall von Lugaresi et al. traten sie 7 Monate nach Beginn der Schlaflosigkeit auf.
Parasympathische Überaktivität der Pupille: Nachweisbar durch Pupillenerweiterungstest unter 4% Kokain und 5% Homatropin.
Konvergenzspasmus (ocular convergence spasm): Beobachtet bei einem 54-jährigen weiblichen FFI-Patienten von Patel et al. Bei der ophthalmologischen Untersuchung dieses Patienten, der mit Doppelbildern begann, festgestellt. 2)
Dekompensierte Esophorie: Bei demselben Patienten während der ophthalmologischen Untersuchung festgestellt. 2)
Weitere allgemeine klinische Zeichen sind wie folgt:
Krankheitsunterschiede durch Codon-129-Polymorphismus: Met-Met-Typ zeigt traumartiges Verhalten, periodische Verwirrtheit und ausgeprägte autonome Zeichen, mit einer durchschnittlichen Dauer von 9–10 Monaten und schnellem Verlauf. Met-Val-Typ zeigt früh schwere somatomotorische Störungen und Inkontinenz, die Krankheitsdauer beträgt das 2- bis 3-Fache des Met-Met-Typs.
QIn welchem Stadium der FFI treten ophthalmologische Symptome auf?
A
Sakkadeneinlagerungen und fluktuierendes Doppelsehen können bereits im frühen Stadium der FFI auftreten. In der Studie von Mastrangelo et al. wurde bei allen Patienten mit früher FFI eine Sakkadeneinlagerung festgestellt, was ein früher Indikator für eine Thalamusschädigung sein könnte. Doppelsehen kann auch das erste Symptom der FFI sein und zur ärztlichen Konsultation führen. 2)
Die Ursache der FFI ist die D178N-Mutation (Codon 178: GAC→AAC) im PRNP-Gen (Chromosom 20). Die Mutation führt zur Fehlfaltung des normalen Prionproteins (PrP) in die abnorme Isoform (PrPSc), wodurch sich unlösliches PrP im Nervengewebe ansammelt und Degeneration verursacht.
Codon-178-Mutation (D178N): Austausch von Asparaginsäure gegen Asparagin. Bildet den für FFI charakteristischen Krankheitstyp. 1)
Interaktion mit dem Codon-129-Polymorphismus: Der Methioninrest des nicht mutierten Codons 129 interagiert mit D178N und bildet eine für FFI charakteristische abnorme PrP-Isoform. Wenn Codon 129 einen Valinrest aufweist (Val-Met-Typ), führt dies zu einem anderen Krankheitsbild wie GSS.
Met-Met (homozygot) Typ: Häufiger bei Ostasiaten und möglicherweise mit einem schnelleren Verlauf verbunden. Die Häufigkeit des 129 M/M-Genotyps bei Chinesen (Han) ist signifikant höher als bei Europäern. 3)
Penetranz: Das lebenslange Erkrankungsrisiko der D178N-Mutation beträgt über 90%. Die Vorhersage des Erkrankungsalters zwischen Eltern und Kindern ist schwierig, und es zeigt sich keine systematische Tendenz zu früherem Auftreten in aufeinanderfolgenden Generationen. 1)
Sporadische FFI (sFI): Tritt ohne PRNP-Mutation auf, zeigt aber ein ähnliches klinisches Bild und pathologische Befunde wie FFI. Der Pathomechanismus wird als unterschiedlich angesehen.
Die Diagnose der FFI ist schwierig und wird oft verzögert. MRT, EEG und Liquoruntersuchungen können normal sein, sodass für die klinische Diagnose ein hohes Maß an Verdacht erforderlich ist.
Gentest: Goldstandard für die definitive Diagnose. Nachweis der GAC→AAC-Mutation (D178N) im PRNP-Gen. 1)
Polysomnographie (PSG): Charakteristisch ist das Fehlen von Schlafspindeln und K-Komplexen, was für die Diagnose hilfreich ist. Im Fall von Tan et al. wurden etwa 1 Stunde effektiver Schlaf, kurze REM-Latenz, Atemobstruktion und exzessiver REM-Schlaf aufgezeichnet. 3)
Gehirn-MRT: Bei FFI fehlen typischerweise die für CJD charakteristischen Diffusionsrestriktionen. Es können leichte kortikale Atrophie oder Hyperintensitäten in den grauen Substanzbereichen auftreten. Ein normales MRT schließt FFI nicht aus. 2) Im Fall von Tan et al. zeigten sich frontotemporale Atrophie und Hippocampusatrophie. 3)
FDG-PET: Ein Hypometabolismus im Thalamus ist charakteristisch für FFI. Mit fortschreitender Erkrankung breitet sich der Hypometabolismus auf den Gyrus cinguli, das limbische System und den zerebralen Kortex (insbesondere den Frontallappen) aus. In der Studie von Cortelli et al. wurde bei wiederholten PET-Untersuchungen desselben Patienten eine zunehmende Ausdehnung der hypometabolen Regionen bestätigt, die mit der PrPSc-Verteilung übereinstimmte. 1)
Die folgende Tabelle fasst die wichtigsten Untersuchungen und Befunde zusammen.
Untersuchung
Befund / Sensitivität
EEG
Übermäßige θ- und δ-Wellen. Typischerweise keine periodischen scharfen Wellenkomplexe wie bei CJD.
CSF 14-3-3-Protein
Nur bei 50% der FFI-Patienten abnormal2)
CSF RT-QuIC
Positiv bei 83% der FFI und 50% der sFI2)
CSF T-Tau >284 pg/ml
Sensitivität 78%, Spezifität 80% für FFI-Diagnose1)
DaT-Scan: Verminderte Aufnahme in den Basalganglien (positiv im Fall von Patel et al.).2)
Hirnbiopsie: Bei FFI in der Regel negativ. PrPSc ist mit herkömmlicher Immunhistochemie manchmal schwer nachweisbar; PET-Blot-Analyse ist hilfreich.2)
Postmortem-Gehirnuntersuchung: 50–80 % Verlust großer Neuronen in den anterioren und dorsomedialen Thalamuskernen, Astrogliose (2- bis 3-facher Anstieg reaktiver Astrozyten) wird bestätigt. 2)
Für die klinische Diagnose „wahrscheinlich“ ist zusätzlich zu schlafbezogenen Veränderungen entweder eine fortschreitende autonome Dysfunktion oder somatomotorische Anzeichen erforderlich.
CJD (Creutzfeldt-Jakob-Krankheit): Die Krankheitsdauer ist kürzer als bei FFI und es treten ausgedehnte spongiforme Veränderungen auf. Schlafstörungen und autonome Dysfunktion sind weniger ausgeprägt als bei FFI.
GSS (Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom): Langsamer Verlauf. Fortschreitender Verlust der Bewegungskontrolle tritt zuerst auf, gefolgt von kognitivem Abbau.
Autoimmunenzephalitis: Differenzierung durch Antikörpertests und Ansprechen auf Immuntherapie. 1)2)
Demenz mit Lewy-Körpern (DLB): Kann ähnliche psychiatrische Symptome und visuelle Halluzinationen aufweisen. 2)
QKann FFI ohne Gentest diagnostiziert werden?
A
Der Gentest ist der Goldstandard, und eine definitive Diagnose ohne Gentest ist schwierig. MRT, EEG und CSF-Untersuchungen (14-3-3-Protein, RT-QuIC) können alle normal sein und schließen FFI nicht aus. 2) Der Nachweis des Verlusts von Schlafspindeln im PSG und eine thalamische Hypometabolismus im FDG-PET liefern starke diagnostische Hinweise.
Derzeit gibt es keine wirksame kurative Behandlung für FFI. Der Schwerpunkt der Behandlung liegt auf symptomatischer Therapie und Palliativpflege.
Symptomatische Therapie: Autonome Symptome, motorische Symptome und psychische Symptome werden jeweils symptomatisch behandelt.
Palliativversorgung: Angesichts der Irreversibilität der Erkrankung ist eine umfassende Betreuung mit dem Ziel der Aufrechterhaltung der Lebensqualität und Linderung von Leiden wichtig. 2)
GHB (Gamma-Hydroxybuttersäure): In einem Fall wurde eine stimulierende Wirkung auf den Tiefschlaf berichtet, der Einfluss auf die Krankheitsdauer ist jedoch unklar.
Genetische Beratung: Unterstützung und Informationsweitergabe an gefährdete Familienmitglieder sind wichtig. 1)2)
QSind Schlafmittel bei Schlaflosigkeit durch FFI wirksam?
A
Gängige Schlaf- und Beruhigungsmittel, einschließlich Benzodiazepine, sind bei der Schlaflosigkeit der FFI unwirksam. 3) Dies wird darauf zurückgeführt, dass die Schlaflosigkeit bei FFI auf einer neurodegenerativen Veränderung des Thalamus beruht, sodass eine medikamentöse Schlafinduktion schwierig ist. Es gibt einen Fallbericht über die Induktion von Tiefschlaf mit GHB, jedoch wurde kein verbessernder Effekt auf die Prognose bestätigt.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Das zentrale pathologische Merkmal der FFI ist die selektive Degeneration des Thalamus. Normale PrP-Proteine falten sich fehl zu einer abnormen Isoform (PrPSc), die als Vorlage für die Selbstvermehrung dient, was zur Akkumulation von protease-resistentem, unlöslichem PrP und zum Fortschreiten der Neurodegeneration führt.
Nuclei anteriores thalami und Nucleus mediodorsalis thalami: 50–80 % der großen Nervenzellen gehen verloren. Reaktive Astrozyten nehmen um das 2- bis 3-Fache zu (Astrogliose).
FDG-PET-Befunde: Der Stoffwechsel im Thalamusbereich ist stark vermindert. Dies ist die Hauptursache für Schlafstörungen und autonome Dysfunktion.
Läsionen anderer Hirnregionen
Großhirnrinde, Kleinhirnrinde, Olive: Es kommt zu reaktiver Gliose. Selten begleitet von spongiformen Veränderungen der Großhirnrinde, jedoch relativ mild und selten.
Übereinstimmung mit PrPSc-Verteilung: Es wurde gezeigt, dass das Fortschreiten des Stoffwechselabfalls mit der intrazerebralen Verteilung von PrPSc übereinstimmt. 1)
Mastrangelo et al. legten nahe, dass der Thalamus bereits vor dem Auftreten klinischer Symptome als erstes geschädigt wird. Da der Thalamus eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Augenbewegungen spielt, könnte die Fixationsstörung mit sakkadischen Einschlüssen ein früher Indikator für eine Thalamusschädigung bei FFI sein.
Cortelli et al. bestätigten bei wiederholten FDG-PET-Untersuchungen desselben FFI-Patienten, dass sich der Bereich des verminderten Glukosestoffwechsels vom initialen Thalamus auf das Cingulum, das limbische System und die Großhirnrinde (basaler Frontallappen, lateraler Frontalkortex) ausdehnt. Diese Verteilung stimmt mit der Ausbreitung von PrPSc im Gehirn überein. 1)
Konventionelle Immunhistochemie: Bei FFI ist der Nachweis von PrPSc oft schwierig. 2)
PET-Blot-Analyse: Selbst in Fällen, die mit herkömmlicher IHC schwer nachweisbar sind, kann PrPSc im medialen Temporallappen detektiert werden. In den Fällen von Patel et al. wurde ein partiell protease-resistentes Fragment (Typ 2B) mittels Western-Blot bestätigt. 2)
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium)
Patel et al. berichteten über einen Fall, der trotz negativem CSF-RT-QuIC postmortal als FFI bestätigt wurde. 2) RT-QuIC erreicht bei sCJD eine Sensitivität von 97% und eine Spezifität von 100%, jedoch ist die Sensitivität bei erblichen und atypischen Prionenerkrankungen wie FFI, GSS und sFI reduziert (FFI: 83%, sFI: 50%). Es gibt Grenzen als prämortaler Biomarker für die FFI-Diagnose, und die Entwicklung verbesserter Assays ist erforderlich.
Schmitz et al. bewerteten die Genauigkeit von CSF-Biomarkern bei hereditären Prionkrankheiten und berichteten, dass bei FFI-Patienten ein T-Tau >284 pg/ml eine Sensitivität von 78% und eine Spezifität von 80% aufweist. 1) In einer chinesischen Kohortenstudie zu hereditären Prionkrankheiten von Chen et al. zeigten 41,47% der FFI-Patienten T-Tau <2000 pg/ml, und bei Fällen mit Myoklonus war T-Tau relativ erhöht. 1)
Wang et al. berichteten über einen FFI-Fall mit CSF-Leukozytose (initial 36,60×10⁶/L) während der COVID-19-Pandemie. 1) CSF-Leukozytose bei Prionkrankheiten ist selten, wurde aber berichtet (leichter Anstieg bei 5 von 26 Fällen mit hereditärer CJD und 3 von 298 Fällen mit sporadischer CJD), was auf einen anderen Mechanismus als die klassische Entzündungsreaktion hindeutet. Da Leukozytose mit Infektionen oder autoimmuner Enzephalitis verwechselt werden kann, kann dies zu einer Verzögerung der Diagnose führen.
Entwicklung von Therapien, die auf das ursächliche Prion abzielen
Die Entwicklung von Therapien, die auf die Bildung von PrPSc mit der D178N-Mutation abzielen, wird als Endziel der Forschung angesehen. Da die Penetranz über 90 % liegt, wird in Zukunft auch die Gestaltung von präventiven Interventionsstudien für asymptomatische Mutationsträger in Betracht gezogen. Da die Vorhersage des Erkrankungsalters zwischen Eltern und Kindern schwierig ist, bleiben Herausforderungen bei der Planung von Präventionsstudien bestehen. 1)
Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.
Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.
Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).
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