L’insomnie fatale familiale (FFI) est une maladie à prions héréditaire causée par une substitution de l’acide aspartique par l’asparagine au codon 178 du gène PRNP (mutation D178N). Elle est transmise selon un mode autosomique dominant, avec un risque de développer la maladie au cours de la vie supérieur à 90 %. 1)
Elle a été décrite pour la première fois par Lugaresi et al. en 1986. Environ 70 familles atteintes de FFI et 25 cas d’insomnie fatale sporadique (sFI) ont été rapportés dans le monde, ce qui en fait une maladie extrêmement rare. 2)
Le polymorphisme au codon 129 (type Met-Met ou Met-Val) influence l’expression phénotypique de la maladie. Dans la population chinoise Han, la fréquence du génotype homozygote Met-Met (M/M) est plus élevée que chez les Européens, ce qui pourrait conférer une susceptibilité accrue. 3) L’âge d’apparition varie de 12 à 89 ans, avec une moyenne d’environ 50 à 51 ans. La durée de la maladie est de 8 à 72 mois. 1)
Les trois signes cardinaux de l’FFI sont les troubles du sommeil, les troubles moteurs et l’hyperactivité autonome. Les signes ophtalmologiques (saccades oculaires, diplopie fluctuante) peuvent apparaître dès le début de la maladie.
L’insomnie fatale sporadique (sFI) présente un tableau clinique similaire à l’FFI, mais sans mutation du gène PRNP.
Seulement environ 70 familles atteintes d’FFI et 25 cas de sFI ont été rapportés dans le monde, ce qui en fait une maladie à prions extrêmement rare. 2) Elle serait plus fréquente dans les familles ayant un contexte ethnique spécifique, comme les Chinois Han.
Les signes neuro-ophtalmologiques sont importants en tant que signes précoces caractéristiques de cette maladie.
Les autres signes cliniques généraux sont les suivants :
Les saccades intrusives et la diplopie fluctuante peuvent apparaître dès le début de l’FFI. Dans l’étude de Mastrangelo et al., des saccades intrusives ont été observées chez tous les patients atteints d’FFI précoce, ce qui pourrait être un indicateur précoce de lésion thalamique. La diplopie peut également être le premier symptôme de l’FFI et motiver la consultation. 2)
La cause de l’FFI est la mutation D178N du gène PRNP (chromosome 20), où l’acide aspartique est remplacé par l’asparagine au codon 178. Cette mutation entraîne un mauvais repliement de la protéine prion normale (PrP) en isoforme anormale (PrPSc), et l’accumulation de PrP insoluble dans le tissu nerveux provoque une dégénérescence.
Le diagnostic de la FFI est difficile et souvent retardé. L’IRM, l’EEG et l’analyse du LCR peuvent être normaux, et un haut degré de suspicion clinique est nécessaire.
Le tableau ci-dessous résume les principaux examens et leurs résultats.
| Examen | Résultats / Sensibilité |
|---|---|
| EEG | Ondes θ et δ excessives. Pas de complexes d’ondes aiguës périodiques typiques de la MCJ habituellement. |
| Protéine 14-3-3 dans le LCR | Anormale chez seulement 50% des patients atteints de FFI2) |
| RT-QuIC dans le LCR | Positif chez 83% des FFI et 50% des sFI2) |
| T-Tau dans le LCR >284 pg/ml | Sensibilité 78% et spécificité 80% pour le diagnostic de FFI1) |
Pour un diagnostic clinique « probable », en plus des modifications liées au sommeil, une dysfonction autonome progressive ou des signes somatomoteurs sont nécessaires.
Le test génétique est l’étalon-or, et un diagnostic de certitude sans test génétique est difficile. L’IRM, l’EEG et l’analyse du LCR (protéine 14-3-3, RT-QuIC) peuvent tous être normaux et ne permettent pas d’exclure l’FFI. 2) La disparition des fuseaux du sommeil à la PSG et l’hypométabolisme thalamique à la TEP-FDG constituent des arguments diagnostiques forts.
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif efficace pour l’FFI. La prise en charge repose sur les traitements symptomatiques et les soins palliatifs.
Les somnifères et sédatifs courants, y compris les benzodiazépines, sont inefficaces contre l’insomnie de l’FFI. 3) Cela est dû au fait que l’insomnie de l’FFI repose sur une dégénérescence neuronale du thalamus, rendant difficile l’induction du sommeil par des médicaments. Un cas d’induction du sommeil lent profond par le GHB a été rapporté, mais aucun effet d’amélioration du pronostic n’a été confirmé.
La pathologie centrale de l’FFI est la dégénérescence sélective du thalamus. La protéine PrP normale se replie mal en un isoforme anormal (PrPSc), qui agit comme un modèle pour l’auto-propagation, entraînant l’accumulation de PrP insoluble résistante aux protéases et la progression de la dégénérescence neuronale.
Dégénérescence du thalamus
Noyaux antérieur et dorsomédian du thalamus : 50 à 80 % des grandes cellules nerveuses sont perdues. Les astrocytes réactifs augmentent de 2 à 3 fois (astrocytose réactive).
Résultats du FDG-PET : Le métabolisme de la région thalamique est considérablement réduit. C’est la cause principale des troubles du sommeil et du dysfonctionnement autonome.
Lésions d'autres régions cérébrales
Cortex cérébral, cortex cérébelleux et olive bulbaire : une gliose réactive se produit. Rarement, elle s’accompagne de modifications spongiformes du cortex cérébral, mais celles-ci sont relativement légères et peu fréquentes.
Correspondance avec la distribution de PrPSc : il a été démontré que le schéma de progression du métabolisme réduit correspond à la distribution cérébrale de PrPSc. 1)
Mastrangelo et al. ont suggéré que le thalamus est la première région endommagée avant l’apparition des symptômes cliniques. Le thalamus jouant un rôle important dans le contrôle des mouvements oculaires, le trouble de la fixation avec intrusion de saccades pourrait être un indicateur précoce de lésion thalamique dans l’IFF.
Cortelli et al. ont confirmé, par TEP-FDG séquentielle chez un même patient atteint d’FFI, une progression de l’hypométabolisme initial du thalamus vers le cortex cingulaire, le système limbique et le cortex cérébral (cortex frontal basal et cortex frontal latéral). Cette distribution correspond à la propagation intracérébrale de PrPSc. 1)
Patel et al. ont rapporté un cas de FFI confirmé à l’autopsie malgré un RT-QuIC négatif dans le LCR. 2) Le RT-QuIC atteint une sensibilité de 97 % et une spécificité de 100 % dans la sCJD, mais sa sensibilité est réduite dans les maladies à prions héréditaires et atypiques telles que la FFI, la GSS et la sFI (FFI : 83 %, sFI : 50 %). Il présente des limites en tant que biomarqueur antemortem pour le diagnostic de la FFI, ce qui souligne la nécessité de développer des tests améliorés.
Schmitz et al. ont évalué la précision des biomarqueurs du LCR dans les maladies à prions héréditaires et ont rapporté que chez les patients atteints d’FFI, un T-Tau >284 pg/ml présentait une sensibilité de 78 % et une spécificité de 80 %. 1) De plus, dans l’étude de cohorte chinoise de Chen sur les maladies à prions héréditaires, 41,47 % des patients FFI avaient un T-Tau <2000 pg/ml, et les cas avec myoclonies présentaient des valeurs de T-Tau relativement élevées. 1)
Wang et al. ont rapporté un cas d’FFI avec pléocytose du LCR (36,60×10⁶/L initialement) pendant la pandémie de COVID-19. 1) La pléocytose du LCR dans les maladies à prions est rare mais documentée (augmentation légère dans 5/26 cas de MCJ héréditaire et 3/298 cas de MCJ sporadique), suggérant un mécanisme différent de la réaction inflammatoire classique. La pléocytose peut être confondue avec une infection ou une encéphalite auto-immune, entraînant un retard diagnostique.
Le développement de traitements ciblant la formation de PrPSc avec la mutation D178N est considéré comme l’objectif final de la recherche. Étant donné que la pénétrance dépasse 90 %, la conception d’essais d’intervention préventive chez les porteurs asymptomatiques de la mutation est envisagée à l’avenir. La difficulté de prédire l’âge d’apparition entre parents et enfants laisse des défis dans la conception des essais préventifs. 1)
Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.
Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.
Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).
