مرض الأرق العائلي المميت (FFI) هو مرض بريون وراثي ناتج عن استبدال حمض الأسبارتيك بالأسباراجين في الكودون 178 من جين PRNP (طفرة D178N). ينتقل بوراثة جسمية سائدة، ويتجاوز خطر الإصابة مدى الحياة 90%. 1)
أبلغ عنها لأول مرة لوجاريسي وآخرون في عام 1986. تم الإبلاغ عن حوالي 70 عائلة مصابة بـ FFI و 25 حالة من الأرق المميت المتقطع (sFI) في جميع أنحاء العالم، وهو مرض نادر جدًا. 2)
يؤثر تعدد الأشكال في الكودون 129 (نوع Met-Met أو Met-Val) على التعبير عن النمط المرضي. في عرق الهان الصيني، يكون تواتر الجين متماثل الزيجوت Met-Met (M/M) أعلى منه في الأوروبيين، مما قد يزيد من القابلية للإصابة. 3) يتراوح عمر البداية بين 12 و 89 عامًا، بمتوسط حوالي 50-51 عامًا. تتراوح مدة المرض من 8 إلى 72 شهرًا. 1)
الثلاثة أعراض الرئيسية لـ FFI هي اضطرابات النوم، والخلل الحركي، وفرط نشاط الجهاز العصبي الذاتي. قد تظهر العلامات العينية (تداخل الحركات السريعة للعين والرؤية المزدوجة المتغيرة) في المراحل المبكرة من المرض.
يظهر الأرق المميت المتقطع (sFI) صورة سريرية مشابهة لـ FFI، لكنه لا يصاحبه طفرات في جين PRNP.
Qما مدى ندرة مرض الأرق العائلي المميت؟
A
تم الإبلاغ عن حوالي 70 عائلة مصابة بـ FFI و 25 حالة من sFI فقط في جميع أنحاء العالم، وهو مرض بريون نادر جدًا. 2) يُقال إنه أكثر شيوعًا في العائلات ذات الخلفية العرقية المحددة مثل عرق الهان الصيني.
الرؤية المزدوجة المتغيرة: أحد الأعراض التي قد تظهر مبكرًا في مرض FFI. في الحالة الأولى التي وصفها Lugaresi، ظهرت الرؤية المزدوجة العابرة بعد 6 أشهر من بداية الأرق.
الرؤية الضبابية: قد يشعر المريض بعدم وضوح الرؤية.
اضطرابات النوم: الأرق التدريجي، والسلوك الحلمي (سلوك يشبه الأحلام الواضحة)، واضطرابات التنفس أثناء النوم. هذه هي الأعراض الأساسية لمرض FFI.
فرط النوم والنعاس أثناء النهار: قد يتداخل الأرق مع فرط النوم. 2)
العلامات العصبية العينية مهمة كعلامات مبكرة مميزة لهذا المرض.
الاقتحامات الرمشية (saccadic intrusions): أكثر اضطراب حركة العين وضوحًا وثباتًا في FFI. حركات قفزية لا إرادية للعين أثناء التثبيت. وُجدت في جميع المرضى الستة الأوائل المصابين بـ FFI الذين أبلغ عنهم ماسترانجيلو.
حركات العين الرمشية: ظهرت في حالة لوغاريسي بعد 7 أشهر من بداية الأرق.
فرط نشاط العضلة العاصرة للحدقة: يُؤكد باختبار توسع الحدقة باستخدام 4% كوكايين و5% هوماتروبين.
تشنج التقارب البصري: لوحظ في حالة مريضة تبلغ 54 عامًا مصابة بـ FFI لدى Patel وآخرين. تم تأكيده أثناء التقييم العيني في نفس الحالة التي بدأت بشفع. 2)
الحول الإنسي اللا تعويضي: تم تأكيده أثناء التقييم العيني في نفس الحالة. 2)
العلامات السريرية الجهازية الأخرى هي كما يلي:
الخلل الوظيفي اللاإرادي: ارتفاع ضغط الدم، تسرع القلب، تسرع التنفس، حمى، فرط التعرق، زيادة الدمع، ضعف الانتصاب، سلس العضلة العاصرة.
اختلاف النمط المرضي حسب تعدد الأشكال في كودون 129: النمط Met-Met يظهر سلوكًا حلميًا، وارتباكًا دوريًا، وعلامات لاإرادية بارزة، ومسار سريع بمتوسط 9-10 أشهر. النمط Met-Val يظهر اضطرابات حركية جسدية شديدة وسلسًا منذ البداية، وتكون مدة المرض 2-3 أضعاف النمط Met-Met.
Qفي أي مرحلة من FFI تظهر الأعراض العينية؟
A
قد يظهر تداخل الحركات الرمعية والرؤية المزدوجة المتقلبة في المراحل المبكرة من FFI. في دراسة ماسترانجيلو، لوحظ تداخل الحركات الرمعية في جميع مرضى FFI المبكر، مما قد يكون مؤشرًا مبكرًا لتلف المهاد. قد تكون الرؤية المزدوجة أول أعراض FFI وتؤدي إلى زيارة الطبيب. 2)
سبب FFI هو طفرة D178N في جين PRNP (الكروموسوم 20: GAC→AAC). تؤدي الطفرة إلى طي غير صحيح لبروتين البريون الطبيعي (PrP) إلى الشكل الإسوي غير الطبيعي (PrPSc)، مما يسبب تراكم PrP غير القابل للذوبان في الأنسجة العصبية ويؤدي إلى التنكس.
طفرة كودون 178 (D178N): استبدال حمض الأسبارتيك بالأسباراجين. تشكل النمط المرضي الخاص بـ FFI. 1)
التفاعل مع تعدد الأشكال في الكودون 129: يتفاعل بقايا الميثيونين في الكودون 129 غير المتحور مع D178N، مكونًا إسويًا غير طبيعي من PrP خاص بـ FFI. عندما يكون الكودون 129 بقايا فالين (نوع Val-Met)، ينتج نمط مرض مختلف مثل GSS.
النوع متماثل الزيجوت Met-Met: شائع بين شرق آسيويين وقد يرتبط بتقدم أسرع. تردد الجين 129 M/M في الصينيين (هان) أعلى بشكل ملحوظ من الأوروبيين. 3)
الاختراق: خطر الإصابة بطفرات D178N مدى الحياة يتجاوز 90%. من الصعب التنبؤ بعمر البداية بين الآباء والأبناء، ولا يوجد اتجاه منهجي للتبكير بين الأجيال. 1)
FFI المتفرق (sFI): لا يصاحبه طفرة PRNP، لكنه يظهر صورة سريرية ومرضية مشابهة لـ FFI. يُعتقد أن آلية البداية مختلفة.
تشخيص FFI صعب وغالبًا ما يتأخر. قد تكون نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي وتخطيط كهربية الدماغ وفحص السائل النخاعي طبيعية، مما يتطلب درجة عالية من الشك للتشخيص السريري.
الفحص الجيني: المعيار الذهبي للتشخيص النهائي. يحدد طفرة GAC→AAC (D178N) في جين PRNP. 1)
تخطيط النوم (PSG): يتميز بفقدان مغازل النوم وموجات K المركبة، وهو مفيد للتشخيص. في حالة Tan، تم تسجيل نوم فعال لمدة ساعة تقريبًا، ونوم حركة العين السريعة قصير الكمون، وانقطاع التنفس، وزيادة نوم حركة العين السريعة. 3)
التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ: في FFI، لا تظهر عادةً تغيرات تقييد الانتشار النمطية لمرض كروتزفيلد-جاكوب. قد يُظهر ضمورًا خفيفًا في القشرة المخية أو إشارة عالية في المناطق الرمادية. لا يمكن استبعاد FFI حتى إذا كان التصوير بالرنين المغناطيسي طبيعيًا. 2) في حالة Tan وآخرين، لوحظ ضمور في الفص الجبهي الصدغي والحُصين. 3)
التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني بالفلوديوكسي جلوكوز: يُعد انخفاض التمثيل الغذائي في المهاد سمة مميزة لـ FFI. مع تقدم المرض، يتسع انخفاض التمثيل الغذائي ليشمل التلفيف الحزامي والجهاز الحوفي والقشرة المخية (خاصة الفص الجبهي). في دراسة كورتيللي وآخرين، أكد التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني المتسلسل لنفس المريض الزيادة التدريجية في مناطق انخفاض التمثيل الغذائي، والتي تزامنت مع توزيع PrPSc. 1)
موجات θ وδ زائدة. عادة لا توجد مركبات حادة دورية نموذجية لمرض كروتزفيلد جاكوب
بروتين 14-3-3 في السائل الدماغي الشوكي
غير طبيعي فقط في 50% من مرضى FFI2)
RT-QuIC في السائل الدماغي الشوكي
إيجابي في 83% من FFI و50% من sFI2)
CSF T-Tau >284 بيكوغرام/مل
حساسية تشخيص FFI 78% وخصوصية 80%1)
فحص DaT scan: انخفاض الامتصاص في العقد القاعدية (إيجابي في حالة Patel وزملائه). 2)
خزعة الدماغ: عادة ما تكون سلبية في FFI. قد يكون من الصعب الكشف عن PrPSc باستخدام الكيمياء المناعية النسيجية التقليدية، ويكون تحليل PET blot مفيدًا. 2)
فحص الدماغ بعد الوفاة: يُلاحظ انخفاض بنسبة 50-80% في الخلايا العصبية الكبيرة في النوى الأمامية والظهرية الإنسية للمهاد، وداء النجميات (زيادة الخلايا النجمية التفاعلية بمقدار 2-3 أضعاف). 2)
التهاب الدماغ المناعي الذاتي: يتم التفريق عن طريق اختبارات الأجسام المضادة والاستجابة للعلاج المناعي. 1)2)
خرف أجسام ليوي (DLB): قد يظهر أعراضًا نفسية وهلاوس بصرية مشابهة. 2)
Qهل يمكن تشخيص FFI بدون اختبار جيني؟
A
الاختبار الجيني هو المعيار الذهبي، ومن الصعب تأكيد التشخيص بدونه. قد تكون نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) وتخطيط كهربية الدماغ (EEG) وفحص السائل النخاعي (CSF) (بروتين 14-3-3 وRT-QuIC) طبيعية جميعها، ولا تشكل دليلاً على نفي الإصابة بـFFI. 2) إذا أظهر تخطيط النوم (PSG) اختفاء مغازل النوم، وأظهر التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني بالفلوديوكسي جلوكوز (FDG-PET) انخفاض التمثيل الغذائي في المهاد، فهذا يشكل دليلاً قوياً على التشخيص.
لا يوجد حاليًا علاج جذري فعال لمرض الأرق العائلي المميت (FFI). يركز العلاج على تخفيف الأعراض والرعاية التلطيفية.
العلاج العرضي: معالجة الأعراض الذاتية والحركية والنفسية بشكل عرضي.
الرعاية التلطيفية: نظرًا لعدم رجعة المرض، فإن الرعاية الشاملة التي تهدف إلى الحفاظ على جودة الحياة وتخفيف الألم مهمة. 2)
GHB (حمض جاما هيدروكسي بيوتيريك): تم الإبلاغ عن تأثير محفز للنوم البطيء في حالة واحدة، لكن تأثيره على مدة المرض غير معروف.
الاستشارة الوراثية: من المهم تقديم الدعم والمعلومات للعائلات المعرضة للخطر. 1)2)
Qهل أدوية النوم فعالة للأرق في حالة FFI؟
A
أدوية النوم والمهدئات الشائعة، بما في ذلك البنزوديازيبينات، غير فعالة للأرق في FFI. 3) يُعتقد أن ذلك لأن أرق FFI ناتج عن تنكس عصبي في المهاد، مما يجعل تحفيز النوم بالأدوية صعبًا. تم الإبلاغ عن حالة واحدة حيث حفز GHB نوم الموجة البطيئة، لكن لم يتم تأكيد تحسين النتائج.
الآلية المرضية المركزية لـ FFI هي التنكس الانتقائي للمهاد. يحدث طي غير طبيعي لبروتين PrP الطبيعي إلى الشكل الإسوي غير الطبيعي (PrPSc)، ويعمل PrPSc كقالب لتكاثره الذاتي، مما يؤدي إلى تراكم PrP غير القابل للذوبان والمقاوم للبروتياز وتطور التنكس العصبي.
النواة الأمامية والنواة الظهرية الإنسية للمهاد: تفقد 50-80% من الخلايا العصبية الكبيرة. تزداد الخلايا النجمية التفاعلية بمقدار 2-3 أضعاف (دباق نجمي).
نتائج التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (FDG-PET): انخفاض كبير في الأيض في منطقة المهاد. وهو السبب الرئيسي لاضطرابات النوم وخلل الوظائف اللاإرادية.
آفات مناطق الدماغ الأخرى
القشرة المخية، القشرة المخيخية، والنواة الزيتونية: يحدث دباق تفاعلي. نادرًا ما يصاحبه تغيرات إسفنجية في القشرة المخية، لكنها خفيفة نسبيًا وقليلة التكرار.
التوافق مع توزع PrPSc: أظهرت الدراسات أن نمط تقدم انخفاض الأيض يتوافق مع التوزع الدماغي لـ PrPSc. 1)
أشار ماسترانجيلو وزملاؤه إلى أن المهاد يتضرر أولاً قبل ظهور الأعراض السريرية. نظرًا للدور المهم للمهاد في التحكم في حركات العين، فإن اضطراب التثبيت مع تداخل الحركات الرمعية يمكن أن يكون مؤشرًا على تلف المهاد المبكر في مرض FFI.
التغيرات الزمنية في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني المدمج مع التصوير المقطعي المحوسب
أكد كورتيللي وآخرون من خلال التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني المدمج مع التصوير المقطعي المحوسب المتسلسل لنفس مريض FFI أن نقص الاستقلاب يبدأ في المهاد ثم يتزايد تدريجياً ليشمل التلفيف الحزامي والجهاز الحوفي وقشرة المخ (القاعدة الأمامية والقشرة الجبهية الوحشية). يتوافق هذا التوزيع مع انتشار PrPSc في الدماغ. 1)
الكيمياء النسيجية المناعية التقليدية: غالباً ما يكون من الصعب كشف PrPSc في FFI. 2)
تحليل PET blot: يمكن كشف PrPSc في الفص الصدغي الإنسي حتى في الحالات التي يصعب كشفها بالكيمياء النسيجية المناعية التقليدية. في حالة باتيل وآخرين، تم تأكيد وجود جزء مقاوم للبروتياز جزئياً (النوع 2B) بواسطة اللطخة الغربية. 2)
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
أبلغ Patel وزملاؤه عن حالة تم تشخيصها بـ FFI بعد الوفاة على الرغم من أن CSF RT-QuIC كان سلبيًا. 2) يصل RT-QuIC إلى حساسية 97% وخصوصية 100% في sCJD، لكن الحساسية تنخفض في أمراض البريون الوراثية وغير النمطية مثل FFI وGSS وsFI (FFI: 83%، sFI: 50%). هناك حدود لاستخدامه كمؤشر حيوي قبل الوفاة في تشخيص FFI، مما يستدعي تطوير مقايسات محسّنة.
قام Schmitz وآخرون بتقييم دقة المؤشرات الحيوية للسائل الدماغي الشوكي في مرض البريون الوراثي، ووجدوا أن مستوى T-Tau >284 بيكوغرام/مل في مرضى FFI يحقق حساسية 78% ونوعية 80%. 1) كما أظهرت دراسة أجراها Chen وآخرون على مجموعة من مرضى البريون الوراثي في الصين أن 41.47% من مرضى FFI لديهم T-Tau <2000 بيكوغرام/مل، وكانت مستويات T-Tau أعلى نسبياً في الحالات المصحوبة بالرمع العضلي. 1)
أهمية زيادة كريات الدم البيضاء في السائل الدماغي الشوكي
أبلغ Wang وآخرون عن حالة FFI مع زيادة في كريات الدم البيضاء في السائل الدماغي الشوكي (36.60×10⁶/لتر في البداية) خلال جائحة كوفيد-19. 1) على الرغم من أن زيادة كريات الدم البيضاء في السائل الدماغي الشوكي نادرة في مرض البريون، إلا أن هناك تقارير عنها (ارتفاع طفيف في 5 من 26 حالة CJD وراثي و3 من 298 حالة CJD متفرق)، مما يشير إلى آليات مختلفة عن التفاعل الالتهابي الكلاسيكي. يمكن أن يُساء تفسير زيادة كريات الدم البيضاء على أنها عدوى أو التهاب دماغ مناعي ذاتي، مما يؤدي إلى تأخير التشخيص.
يُعتبر تطوير علاجات تستهدف تكوين PrPSc الناتج عن طفرة D178N الهدف النهائي للبحث. نظراً لأن معدل الاختراق يتجاوز 90%، يُنظر في المستقبل إلى تصميم تجارب تدخل وقائي لحاملي الطفرة غير المصحوبين بأعراض. نظراً لصعوبة التنبؤ بعمر ظهور المرض بين الآباء والأبناء، تظل هناك تحديات في تصميم التجارب الوقائية. 1)
Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.
Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.
Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
