El insomnio familiar fatal (FFI) es una enfermedad priónica hereditaria causada por la sustitución de ácido aspártico por asparagina en el codón 178 del gen PRNP (mutación D178N). Es de herencia autosómica dominante y el riesgo de desarrollar la enfermedad a lo largo de la vida supera el 90%. 1)
Fue reportado por primera vez por Lugaresi et al. en 1986. Se han descrito aproximadamente 70 familias con FFI y 25 casos de insomnio fatal esporádico (sFI) en todo el mundo, siendo una enfermedad extremadamente rara. 2)
El polimorfismo del codón 129 (tipo Met-Met o Met-Val) influye en la expresión del fenotipo de la enfermedad. En la población han, la frecuencia del genotipo homocigoto Met-Met (M/M) es mayor que en los europeos, lo que podría conferir una mayor susceptibilidad. 3) La edad de inicio varía ampliamente entre 12 y 89 años, con un promedio de aproximadamente 50 a 51 años. La duración de la enfermedad se estima entre 8 y 72 meses. 1)
La tríada principal de la FFI son trastornos del sueño, disfunción motora e hiperactividad autonómica. Los signos oftalmológicos (sacadas intrusivas y diplopía fluctuante) pueden aparecer desde las etapas tempranas de la enfermedad.
El insomnio letal esporádico (sFI) presenta un cuadro clínico similar al de la FFI, pero no se asocia con mutaciones en PRNP.
Solo se han reportado alrededor de 70 familias con FFI y 25 casos de sFI en el mundo, siendo una enfermedad priónica extremadamente rara. 2) Se considera más frecuente en familias con antecedentes étnicos específicos, como la etnia han.
Los hallazgos neuro-oftalmológicos son importantes como signos tempranos característicos de esta enfermedad.
Otros signos clínicos sistémicos son los siguientes:
La intrusión de sacadas y la diplopía fluctuante pueden aparecer desde las etapas tempranas del FFI. En el estudio de Mastrangelo et al., se observó intrusión de sacadas en todos los pacientes con FFI inicial, lo que podría ser un indicador temprano de daño talámico. La diplopía puede ser el primer síntoma del FFI y motivar la consulta médica. 2)
La causa del FFI es la mutación D178N en el gen PRNP (cromosoma 20), que cambia el codón 178 de GAC a AAC. Esta mutación provoca el plegamiento incorrecto de la proteína priónica normal (PrP) en una isoforma anormal (PrPSc), acumulándose PrP insoluble en el tejido nervioso y causando degeneración.
El diagnóstico de la FFI es difícil y a menudo se retrasa. La resonancia magnética, el EEG y el análisis del LCR pueden ser normales, por lo que se requiere un alto índice de sospecha para el diagnóstico clínico.
La siguiente tabla resume las principales pruebas y hallazgos.
| Prueba | Hallazgo / Sensibilidad |
|---|---|
| EEG | Ondas θ y δ excesivas. Generalmente no hay complejos de ondas agudas periódicas típicos de CJD |
| Proteína 14-3-3 en LCR | Anormal solo en el 50% de los pacientes con FFI2) |
| RT-QuIC en LCR | Positivo en 83% de FFI y 50% de sFI2) |
| T-Tau en LCR >284 pg/ml | Sensibilidad 78% y especificidad 80% para el diagnóstico de FFI1) |
Para el diagnóstico clínico de «probable», además de los cambios relacionados con el sueño, se requiere la presencia de disfunción autonómica progresiva o signos somatomotores.
La prueba genética es el estándar de oro y es difícil realizar un diagnóstico definitivo sin ella. Las resonancias magnéticas, EEG y análisis del LCR (proteína 14-3-3, RT-QuIC) pueden ser normales y no descartan la FFI. 2) La confirmación de la desaparición de los husos del sueño en la PSG y la hipometabolismo talámico en la FDG-PET proporcionan una fuerte evidencia diagnóstica.
Actualmente no existe un tratamiento curativo eficaz para la FFI. El manejo se centra en el tratamiento sintomático y los cuidados paliativos.
Los somníferos y sedantes comunes, incluidos los fármacos benzodiacepínicos, son ineficaces para el insomnio en la FFI. 3) Esto se debe a que el insomnio en la FFI se origina por la degeneración neuronal del tálamo, lo que dificulta la inducción del sueño con medicamentos. Se ha reportado un caso de inducción de sueño de ondas lentas con GHB, pero no se ha confirmado un efecto en la mejora del pronóstico.
La fisiopatología central de la FFI es la degeneración selectiva del tálamo. La proteína PrP normal se pliega incorrectamente en una isoforma anormal (PrPSc), y la PrPSc actúa como plantilla para su propia replicación, lo que lleva a la acumulación de PrP insoluble resistente a proteasas y a la progresión de la degeneración neuronal.
Degeneración del tálamo
Núcleo anterior y dorsomedial del tálamo: se pierden del 50 al 80% de las neuronas grandes. Los astrocitos reactivos aumentan de 2 a 3 veces (astrogliosis).
Hallazgos de FDG-PET: el metabolismo en la región talámica disminuye significativamente. Es la causa principal de trastornos del sueño y disfunción autonómica.
Lesiones en otras regiones del cerebro
Corteza cerebral, corteza cerebelosa y oliva: se produce gliosis reactiva. En raras ocasiones se acompaña de cambios espongiformes en la corteza cerebral, pero son relativamente leves y poco frecuentes.
Correspondencia con la distribución de PrPSc: se ha demostrado que el patrón de progresión del hipometabolismo coincide con la distribución cerebral de PrPSc. 1)
Mastrangelo y colaboradores sugirieron que el tálamo es la primera estructura dañada antes de la aparición de los síntomas clínicos. Dado que el tálamo desempeña un papel importante en el control del movimiento ocular, la fijación visual alterada con intrusiones sacádicas podría ser un indicador temprano de daño talámico en la FFI.
Cortelli y colaboradores, mediante FDG-PET secuencial en el mismo paciente con FFI, confirmaron que el hipometabolismo talámico inicial se extiende progresivamente a la corteza cingulada, el sistema límbico y la corteza cerebral (corteza frontal basal y corteza frontal lateral). Esta distribución coincide con la diseminación cerebral de PrPSc. 1)
Patel y colaboradores reportaron un caso de FFI confirmado por autopsia a pesar de que la RT-QuIC en LCR fue negativa. 2) La RT-QuIC alcanza una sensibilidad del 97% y una especificidad del 100% en la ECJ esporádica, pero su sensibilidad disminuye en enfermedades priónicas hereditarias y atípicas como FFI, GSS y sFI (FFI: 83%, sFI: 50%). Como biomarcador antemortem en el diagnóstico de FFI tiene limitaciones, por lo que se requiere el desarrollo de ensayos mejorados.
Schmitz y colaboradores evaluaron la precisión de los biomarcadores de LCR en la enfermedad priónica hereditaria, reportando que en pacientes con IFF, T-Tau >284 pg/ml mostró una sensibilidad del 78% y una especificidad del 80%.1) Además, en el estudio de cohorte de Chen en China sobre enfermedad priónica hereditaria, el 41.47% de los pacientes con IFF presentaron T-Tau <2000 pg/ml, y los casos con mioclonías mostraron valores de T-Tau relativamente más altos.1)
Wang y colaboradores reportaron un caso de FFI con leucocitosis en LCR (36.60×10⁶/L inicial) durante la pandemia de COVID-19.1) La leucocitosis en LCR en la enfermedad priónica es rara pero se ha reportado (elevación leve en 5 de 26 casos de ECJ genética y 3 de 298 casos de ECJ esporádica), lo que sugiere un mecanismo diferente a la reacción inflamatoria clásica. Dado que la leucocitosis puede confundirse con infecciones o encefalitis autoinmune, puede causar retraso en el diagnóstico.
El desarrollo de terapias dirigidas a la formación de PrPSc con la mutación D178N se considera el objetivo final de la investigación. Dado que la penetrancia supera el 90%, en el futuro se considerará el diseño de ensayos de intervención preventiva para portadores asintomáticos de la mutación. Debido a la dificultad de predecir la edad de inicio entre padres e hijos, persisten desafíos en el diseño de ensayos preventivos. 1)
Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.
Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.
Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).
