Mất ngủ gia đình gây chết người (FFI) là một bệnh prion di truyền do sự thay thế axit aspartic bằng asparagine ở codon 178 của gen PRNP (đột biến D178N). Bệnh di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, với nguy cơ khởi phát suốt đời vượt quá 90%. 1)
Lần đầu tiên được báo cáo bởi Lugaresi và cộng sự vào năm 1986. Khoảng 70 gia đình mắc FFI và 25 trường hợp mất ngủ gây chết người lẻ tẻ (sFI) đã được báo cáo trên toàn thế giới, đây là một bệnh cực kỳ hiếm gặp. 2)
Đa hình codon 129 (kiểu Met-Met hoặc Met-Val) ảnh hưởng đến biểu hiện kiểu hình bệnh. Ở người Hán, tần số gen đồng hợp tử Met-Met (M/M) cao hơn so với người châu Âu, do đó có thể có tính nhạy cảm cao hơn. 3) Tuổi khởi phát dao động từ 12 đến 89 tuổi, trung bình khoảng 50–51 tuổi. Thời gian bệnh được báo cáo từ 8 đến 72 tháng. 1)
Ba triệu chứng chính của FFI là rối loạn giấc ngủ, rối loạn vận động và tăng hoạt động thần kinh tự chủ. Các dấu hiệu nhãn khoa (chèn giật mắt và song thị dao động) có thể xuất hiện từ giai đoạn đầu của bệnh.
Mất ngủ gây chết người lẻ tẻ (sFI) có biểu hiện lâm sàng tương tự FFI, nhưng không kèm theo đột biến PRNP.
QBệnh mất ngủ gia đình gây chết người hiếm gặp đến mức nào?
A
Chỉ có khoảng 70 gia đình mắc FFI và 25 trường hợp sFI được báo cáo trên toàn thế giới, đây là một bệnh prion cực kỳ hiếm gặp. 2) Được cho là phổ biến hơn ở các gia đình có nền tảng dân tộc nhất định như người Hán.
Song thị dao động: Một trong những triệu chứng có thể xuất hiện sớm nhất trong FFI. Trong trường hợp đầu tiên của Lugaresi, song thị thoáng qua xuất hiện 6 tháng sau khi khởi phát mất ngủ.
Nhìn mờ: Bệnh nhân có thể cảm thấy tầm nhìn bị mờ.
Rối loạn giấc ngủ: Mất ngủ tiến triển, hành vi mơ (hành vi giống như mơ sống động), và rối loạn hô hấp khi ngủ. Đây là các triệu chứng cốt lõi của FFI.
Ngủ nhiều và buồn ngủ ban ngày: Mất ngủ và ngủ nhiều có thể cùng tồn tại. 2)
Triệu chứng tâm thần: Ảo giác thị giác và thính giác, trầm cảm, lo âu, hung hăng, mất ức chế. 1)2)3)
Suy giảm nhận thức: Từ rối loạn chú ý và suy giảm trí nhớ đến sa sút trí tuệ tiến triển. 1)
Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)
Dấu hiệu thần kinh mắt rất quan trọng như dấu hiệu sớm đặc trưng của bệnh này.
Xâm nhập giật mắt (saccadic intrusions): Bất thường vận động mắt nổi bật và nhất quán nhất trong FFI. Các chuyển động nhảy không tự chủ của mắt khi cố định. Được tìm thấy ở tất cả 6 bệnh nhân FFI ban đầu do Mastrangelo báo cáo.
Chuyển động mắt giống giật mắt: Xuất hiện trong trường hợp của Lugaresi 7 tháng sau khi khởi phát mất ngủ.
Tăng hoạt động phó giao cảm đồng tử: Được xác nhận bằng xét nghiệm giãn đồng tử với cocaine 4% và homatropine 5%.
Co thắt hội tụ mắt: Được ghi nhận ở bệnh nhân nữ 54 tuổi mắc FFI bởi Patel và cộng sự. Được xác nhận trong quá trình đánh giá nhãn khoa ở cùng bệnh nhân khởi phát với song thị. 2)
Lác trong mất bù: Được xác nhận trong quá trình đánh giá nhãn khoa ở cùng bệnh nhân. 2)
Các dấu hiệu lâm sàng toàn thân khác như sau:
Rối loạn chức năng tự chủ: Tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, thở nhanh, sốt, tăng tiết mồ hôi, tăng chảy nước mắt, rối loạn cương dương, tiểu không tự chủ do cơ thắt.
Bất thường vận động: Khó nuốt, khó nói, mất điều hòa, co cứng, giật cơ, mất phối hợp vận động khi đi.
Khác biệt thể bệnh theo đa hình codon 129: Thể Met-Met biểu hiện hành vi như mơ, lú lẫn từng cơn, dấu hiệu thần kinh tự chủ rõ rệt, diễn tiến nhanh trung bình 9-10 tháng. Thể Met-Val biểu hiện rối loạn vận động cơ thể nặng và tiểu không tự chủ từ sớm, thời gian bệnh kéo dài gấp 2-3 lần thể Met-Met.
QTriệu chứng nhãn khoa xuất hiện ở giai đoạn nào của FFI?
A
Xâm nhập giật nhãn cầu và song thị dao động có thể xuất hiện từ giai đoạn sớm của FFI. Trong nghiên cứu của Mastrangelo, xâm nhập giật nhãn cầu được ghi nhận ở tất cả bệnh nhân FFI giai đoạn đầu, có thể là chỉ điểm sớm của tổn thương đồi thị. Song thị có thể là triệu chứng đầu tiên của FFI dẫn đến việc đi khám. 2)
Nguyên nhân của FFI là đột biến D178N trên gen PRNP (nhiễm sắc thể 20: GAC→AAC). Đột biến gây ra sự gấp cuộn sai của protein prion bình thường (PrP) thành dạng đồng phân bất thường (PrPSc), dẫn đến tích tụ PrP không hòa tan trong mô thần kinh và gây thoái hóa.
Đột biến codon 178 (D178N): Thay thế axit aspartic bằng asparagin. Hình thành thể bệnh đặc trưng của FFI. 1)
Tương tác với đa hình codon 129: Gốc methionine ở codon 129 không đột biến tương tác với D178N, tạo thành đồng dạng PrP bất thường đặc trưng của FFI. Khi codon 129 là gốc valine (loại Val-Met), sẽ dẫn đến một dạng bệnh khác như GSS.
Loại đồng hợp tử Met-Met: Phổ biến hơn ở người Đông Á và có thể liên quan đến tiến triển nhanh hơn. Tần số gen 129 M/M ở người Trung Quốc (Hán) cao hơn đáng kể so với người châu Âu. 3)
Tính thâm nhập: Nguy cơ mắc bệnh suốt đời do đột biến D178N vượt quá 90%. Rất khó dự đoán tuổi khởi phát giữa cha mẹ và con cái, và không có xu hướng khởi phát sớm có hệ thống giữa các thế hệ. 1)
FFI lẻ tẻ (sFI): Không kèm đột biến PRNP, nhưng biểu hiện lâm sàng và bệnh lý tương tự FFI. Cơ chế khởi phát được cho là khác biệt.
Xét nghiệm di truyền: Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định. Xác định đột biến GAC→AAC (D178N) trên gen PRNP. 1)
Đa ký giấc ngủ (PSG): Mất các trục quay giấc ngủ và phức hợp K là đặc trưng, hữu ích cho chẩn đoán. Trong trường hợp của Tan, ghi nhận giấc ngủ hiệu quả khoảng 1 giờ, REM khởi phát sớm, ngưng thở tắc nghẽn và REM quá mức. 3)
MRI não: Trong FFI, các thay đổi hạn chế khuếch tán điển hình của CJD thường không thấy. Có thể có teo vỏ não nhẹ hoặc tín hiệu cao ở vùng chất xám. Không thể loại trừ FFI ngay cả khi MRI bình thường. 2) Trong trường hợp của Tan và cộng sự, có teo thùy trán-thái dương và teo hồi hải mã. 3)
FDG-PET: Giảm chuyển hóa đồi thị là đặc điểm của FFI. Khi bệnh tiến triển, giảm chuyển hóa lan rộng đến hồi đai, hệ viền và vỏ não (đặc biệt thùy trán). Trong nghiên cứu của Cortelli và cộng sự, PET nối tiếp trên cùng một bệnh nhân xác nhận sự gia tăng dần các vùng giảm chuyển hóa, phù hợp với phân bố PrPSc. 1)
Sóng θ và δ quá mức. Thường không có phức hợp sóng nhọn định kỳ điển hình của CJD
Protein CSF 14-3-3
Chỉ bất thường ở 50% bệnh nhân FFI2)
CSF RT-QuIC
Dương tính ở 83% FFI và 50% sFI2)
CSF T-Tau >284 pg/ml
Độ nhạy chẩn đoán FFI 78%, độ đặc hiệu 80%1)
Chụp DaT scan: giảm hấp thu ở hạch nền (dương tính trong trường hợp của Patel và cộng sự). 2)
Sinh thiết não: Thường âm tính trong FFI. PrPSc có thể khó phát hiện bằng hóa mô miễn dịch thông thường, và phân tích PET blot rất hữu ích. 2)
Khám nghiệm não sau khi chết: Giảm 50-80% tế bào thần kinh lớn ở nhân trước và nhân lưng trong của đồi thị, tăng sinh tế bào hình sao (tăng 2-3 lần tế bào hình sao phản ứng) được xác nhận. 2)
Để chẩn đoán lâm sàng “có khả năng”, ngoài các thay đổi liên quan đến giấc ngủ, cần có rối loạn chức năng tự chủ tiến triển hoặc dấu hiệu vận động cơ thể.
Bệnh Creutzfeldt-Jakob (CJD): Thời gian bệnh ngắn hơn FFI, có biến đổi dạng bọt biển lan rộng. Rối loạn giấc ngủ và rối loạn chức năng tự chủ không rõ rệt như FFI.
Hội chứng Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS): Diễn tiến chậm. Mất kiểm soát vận động tiến triển xảy ra trước suy giảm nhận thức.
Viêm não tự miễn: Phân biệt qua xét nghiệm kháng thể và đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. 1)2)
Sa sút trí tuệ thể Lewy (DLB): Có thể biểu hiện triệu chứng tâm thần và ảo giác thị giác tương tự. 2)
QCó thể chẩn đoán FFI mà không cần xét nghiệm di truyền không?
A
Xét nghiệm di truyền là tiêu chuẩn vàng, rất khó để chẩn đoán xác định nếu không có xét nghiệm này. MRI, EEG và xét nghiệm dịch não tủy (protein 14-3-3, RT-QuIC) đều có thể cho kết quả bình thường, không đủ cơ sở để loại trừ FFI. 2) Nếu PSG cho thấy mất các trục ngủ (sleep spindle) và FDG-PET cho thấy giảm chuyển hóa ở đồi thị, đó là bằng chứng mạnh mẽ cho chẩn đoán.
Hiện tại chưa có phương pháp điều trị triệt căn hiệu quả cho FFI. Quản lý chủ yếu tập trung vào điều trị triệu chứng và chăm sóc giảm nhẹ.
Điều trị triệu chứng: Xử trí triệu chứng đối với các triệu chứng tự chủ, vận động và tâm thần một cách riêng biệt.
Chăm sóc giảm nhẹ: Do tính không thể đảo ngược của bệnh, việc chăm sóc toàn diện nhằm duy trì chất lượng cuộc sống và giảm đau đớn là rất quan trọng. 2)
GHB (axit gamma-hydroxybutyric): Một trường hợp báo cáo có tác dụng kích thích giấc ngủ sóng chậm, nhưng ảnh hưởng đến thời gian bệnh chưa rõ.
Tư vấn di truyền: Hỗ trợ và cung cấp thông tin cho gia đình có nguy cơ là quan trọng. 1)2)
QThuốc ngủ có hiệu quả đối với chứng mất ngủ trong FFI không?
A
Các loại thuốc ngủ và thuốc an thần thông thường, bao gồm benzodiazepin, không có hiệu quả đối với chứng mất ngủ trong FFI. 3) Điều này được cho là do chứng mất ngủ trong FFI xuất phát từ sự thoái hóa thần kinh ở đồi thị, khiến việc gây ngủ bằng thuốc trở nên khó khăn. GHB đã được báo cáo kích thích giấc ngủ sóng chậm trong một trường hợp, nhưng cải thiện tiên lượng chưa được xác nhận.
Bệnh lý trung tâm của FFI là thoái hóa chọn lọc đồi thị. Protein PrP bình thường gấp sai thành dạng đồng phân bất thường (PrPSc), và PrPSc hoạt động như khuôn mẫu để tự nhân lên, dẫn đến tích tụ PrP không hòa tan kháng protease và tiến triển thoái hóa thần kinh.
Nhân trước và nhân lưng trong của đồi thị: 50-80% tế bào thần kinh lớn bị thoái hóa. Tế bào hình sao phản ứng tăng gấp 2-3 lần (tăng sinh thần kinh đệm hình sao).
Kết quả FDG-PET: Chuyển hóa ở vùng đồi thị giảm đáng kể. Đây là nguyên nhân chính gây rối loạn giấc ngủ và rối loạn chức năng tự chủ.
Tổn thương ở các vùng não khác
Vỏ não, vỏ tiểu não và nhân trám: Xảy ra tăng sinh thần kinh đệm phản ứng. Hiếm khi kèm theo biến đổi dạng bọt biển ở vỏ não, nhưng tương đối nhẹ và ít gặp.
Tương ứng với phân bố PrPSc: Mô hình tiến triển của giảm chuyển hóa được chứng minh là phù hợp với phân bố PrPSc trong não. 1)
Mastrangelo và cộng sự cho thấy đồi thị bị tổn thương đầu tiên trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng. Vì đồi thị đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát vận động mắt, rối loạn cố định với xâm nhập giật nhãn cầu có thể là chỉ điểm cho tổn thương đồi thị sớm trong FFI.
Cortelli và cộng sự đã xác nhận qua FDG-PET nối tiếp trên cùng một bệnh nhân FFI rằng tình trạng giảm chuyển hóa ban đầu ở đồi thị dần dần mở rộng đến hồi đai, hệ viền và vỏ não (vỏ não trước trán nền và vỏ não trước trán bên). Sự phân bố này tương ứng với sự lan truyền của PrPSc trong não. 1)
Hóa mô miễn dịch thông thường: Việc phát hiện PrPSc thường khó khăn trong FFI. 2)
Phân tích PET blot: Có thể phát hiện PrPSc ở thùy thái dương trong ngay cả trong những trường hợp khó phát hiện bằng HMMD thông thường. Trong trường hợp của Patel và cộng sự, một mảnh kháng protease một phần (loại 2B) đã được xác nhận bằng Western blot. 2)
7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)
Patel và cộng sự đã báo cáo một trường hợp được chẩn đoán FFI sau khi chết mặc dù RT-QuIC dịch não tủy âm tính. 2) RT-QuIC đạt độ nhạy 97% và độ đặc hiệu 100% trong sCJD, nhưng độ nhạy giảm trong các bệnh prion di truyền và không điển hình như FFI, GSS và sFI (FFI: 83%, sFI: 50%). Có những hạn chế như một dấu ấn sinh học trước khi chết trong chẩn đoán FFI, đòi hỏi phải phát triển các xét nghiệm cải tiến.
Schmitz và cộng sự đã đánh giá độ chính xác của các dấu ấn sinh học dịch não tủy trong bệnh prion di truyền và báo cáo rằng ở bệnh nhân FFI, T-Tau >284 pg/ml cho độ nhạy 78% và độ đặc hiệu 80%. 1) Ngoài ra, nghiên cứu đoàn hệ bệnh prion di truyền tại Trung Quốc của Chen và cộng sự cho thấy 41,47% bệnh nhân FFI có T-Tau <2000 pg/ml, và các trường hợp có giật cơ có T-Tau tương đối cao hơn. 1)
Wang và cộng sự đã báo cáo một trường hợp FFI có tăng bạch cầu trong dịch não tủy (36,60×10⁶/L lần đầu) trong đại dịch COVID-19. 1) Tăng bạch cầu trong dịch não tủy ở bệnh prion hiếm gặp nhưng đã có báo cáo (tăng nhẹ ở 5/26 trường hợp CJD di truyền và 3/298 trường hợp CJD tản phát), gợi ý cơ chế khác với phản ứng viêm cổ điển. Tăng bạch cầu có thể bị nhầm lẫn với nhiễm trùng hoặc viêm não tự miễn, dẫn đến chậm trễ chẩn đoán.
Phát triển liệu pháp nhắm vào sự hình thành PrPSc với đột biến D178N là mục tiêu cuối cùng của nghiên cứu. Vì độ thâm nhập vượt quá 90%, trong tương lai sẽ xem xét thiết kế các thử nghiệm can thiệp dự phòng ở người mang đột biến không triệu chứng. Do khó dự đoán tuổi khởi phát giữa cha mẹ và con cái, vẫn còn thách thức trong thiết kế thử nghiệm dự phòng. 1)
Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.
Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.
Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).
Sao chép toàn bộ bài viết và dán vào trợ lý AI bạn muốn dùng.
Đã sao chép bài viết vào clipboard
Mở một trợ lý AI bên dưới và dán nội dung đã sao chép vào ô chat.
