致死性家族性失眠症的眼科徵候

一目了然的重點

1. 致死性家族性失眠症的眼科徵兆

致死性家族性失眠症（Fatal Familial Insomnia; FFI）是一種遺傳性普利昂病，由PRNP基因密碼子178的天門冬胺酸被天門冬醯胺取代（D178N突變）所引起。此症為體染色體顯性遺傳，終身發病風險超過90%。¹⁾

1986年由Lugaresi等人首次報告。全球約有70個FFI家族及25例散發性致死性失眠症（sporadic fatal insomnia; sFI）被報導，屬於極為罕見的疾病。²⁾

密碼子129的多型性（Met-Met型或Met-Val型）會影響病型的表現。漢族人群中Met-Met（M/M）同型合子的基因頻率高於歐洲人，可能具有較高的感受性。³⁾ 發病年齡範圍廣泛（12～89歲），平均約50～51歲。病程持續時間為8～72個月。¹⁾

FFI的三個主要症狀是睡眠障礙、運動功能障礙和自主神經過度活躍。眼部徵兆（如掃視嵌入、變動性複視）可能在疾病早期出現。

散發性致死性失眠症（sFI）表現與FFI相似的臨床特徵，但不伴隨PRNP突變。

Q 致死性家族性失眠症有多罕見？

全球僅報告約70個FFI家族和25例sFI，是一種極為罕見的普里昂疾病。²⁾ 據報導，在具有特定民族背景（如漢族）的家族中較常見。

2. 主要症狀與臨床表現

自覺症狀

變動性複視：FFI最早可能出現的症狀之一。Lugaresi等人的首例病例中，患者在失眠發作6個月後出現一過性複視。
霧視：可能自覺視野模糊。
睡眠障礙：進行性失眠、夢境行為化（鮮明的夢幻樣行為）、睡眠呼吸異常。FFI的核心症狀。
嗜睡・日間睏倦：失眠與嗜睡可能同時存在。²⁾
精神症狀：幻視・幻聽、憂鬱、焦慮、攻擊性、脫抑制。¹⁾²⁾³⁾
認知功能下降：從注意力障礙・記憶力減退進展為進行性失智症。¹⁾

臨床發現（醫師在診察中確認的發現）

神經眼科發現是本疾病特徵性的早期重要發現。

跳視嵌入（saccadic intrusions）：FFI中最顯著且一致的眼球運動異常。固視時出現不自主的眼球跳躍運動。Mastrangelo等人報告的6名早期FFI患者全部有此發現。
跳視樣眼球運動：Lugaresi等人的病例在失眠發作7個月後出現。
瞳孔副交感神經過度活化：在4%古柯鹼和5%後馬托品點眼下的散瞳檢查中確認。
眼球輻輳痙攣（ocular convergence spasm）：Patel等人報告的54歲女性FFI病例中發現。該病例以複視發病，在眼科評估時確認。²⁾
代償不全型內斜位（decompensated esophoria）：在同一病例的眼科評估中確認。²⁾

其他全身臨床徵象如下。

自律神经功能不全：高血压、心动过速、呼吸急促、发热、多汗、流泪增加、勃起功能障碍、括约肌失禁。
运动异常：吞咽困难、构音障碍、共济失调、痉挛、肌阵挛、步态失用。
密码子129多态性导致的病型差异：Met-Met型表现为梦幻样行为、周期性意识混乱、显著的自律神经征象，平均病程9～10个月，进展较快。Met-Val型早期即出现严重的躯体运动障碍和失禁，病程为Met-Met型的2～3倍。

Q 眼科症状在FFI的哪个阶段出现？

薩卡德嵌入和變動性複視可能在FFI早期出現。Mastrangelo等人的研究發現，所有初期FFI患者均有薩卡德嵌入，可能作為視丘損傷的早期指標。複視有時會作為FFI的首發症狀而促使就醫。²⁾

3. 原因與風險因素

FFI的病因是PRNP基因（第20號染色體）的D178N突變（密碼子178：GAC→AAC）。此突變導致正常普里昂蛋白（PrP）錯誤折疊為異常異構體（PrPSc），不溶性PrP積聚於神經組織並引起退化。

密碼子178突變（D178N）：天冬胺酸被天冬醯胺取代。形成FFI特有的病型。¹⁾
與密碼子129多態性的交互作用：無突變的密碼子129上的甲硫胺酸殘基與D178N相互作用，形成FFI特有的異常PrP異構體。若密碼子129為纈胺酸殘基（Val-Met型），則會表現出類似GSS的不同疾病型態。
Met-Met（同型合子）型：在東亞人群中較常見，可能與更快的疾病進展相關。中國（漢族）的129 M/M基因頻率顯著高於歐洲人。³⁾
外顯率：D178N突變的終生發病風險超過90%。難以預測親代與子代間的發病年齡，且世代間未觀察到系統性的早發趨勢。¹⁾
散發性FFI（sFI）：不伴隨PRNP突變，但表現出與FFI相似的臨床表現與病理特徵。其發病機制被認為有所不同。

4. 診斷與檢查方法

FFI的診斷困難，常被延誤。MRI、EEG、CSF檢查可能正常，臨床診斷需高度懷疑。

確定診斷與主要檢查

基因檢測：確診的黃金標準。鑑定PRNP基因的GAC→AAC突變（D178N）。¹⁾
睡眠多項生理檢查（PSG）：睡眠紡錘波與K複合波消失為特徵，有助於診斷。Tan等人的病例記錄到有效睡眠約1小時、短潛伏期REM、呼吸阻塞及過量REM睡眠。³⁾

影像檢查

腦部MRI：FFI通常不會出現CJD典型的擴散限制變化。可能顯示輕度大腦皮質萎縮或灰質區域高信號。即使MRI正常，也不能排除FFI。²⁾ Tan等人的病例顯示額顳葉萎縮和海馬萎縮。³⁾
FDG-PET：丘腦低代謝是FFI的特徵。隨著疾病進展，代謝降低會擴展到扣帶回、邊緣系統和大腦皮質（尤其是額葉）。Cortelli等人的研究通過同一患者的連續PET掃描證實了代謝降低區域的逐漸增加，這與PrPSc的分佈一致。¹⁾

腦電圖與腦脊液檢查

下表總結了主要檢查和發現。

檢查	所見/敏感度
EEG	過多的θ波和δ波。通常沒有CJD典型的週期性尖波複合波
CSF 14-3-3蛋白	僅50%的FFI患者出現異常²⁾
CSF RT-QuIC	FFI患者83%陽性，sFI患者50%陽性²⁾
CSF T-Tau >284 pg/ml	FFI診斷的敏感度78%·特異度80%¹⁾

DaT掃描：基底核攝取降低（Patel等人的病例為陽性）。²⁾
腦組織切片：FFI通常為陰性。PrPSc在常規免疫組織化學染色中可能難以檢測，PET blot分析有幫助。²⁾
死後腦部檢查：確認視丘前核及背內側核的大型神經元減少50%至80%，以及星狀膠質細胞增生（反應性星狀膠質細胞增加2至3倍）。²⁾

臨床診斷標準

「幾乎確定（probable）」的臨床診斷需要睡眠相關變化，加上進行性自律神經功能障礙或體性運動徵象之一。

鑑別診斷

CJD（庫賈氏病）：病程較FFI短，呈現廣泛海綿狀變化。睡眠障礙與自主神經異常不如FFI顯著。
GSS（格斯特曼-斯特勞斯勒-申克症候群）：病程緩慢。以進行性運動控制喪失為先，認知功能下降後續發生。
自體免疫性腦炎：透過抗體檢測及對免疫治療的反應進行鑑別。¹⁾²⁾
路易體失智症（DLB）：可能出現類似的精神症狀與幻視。²⁾

Q 沒有基因檢測能否診斷FFI？

基因檢測是黃金標準，沒有基因檢測難以確診。MRI、EEG、CSF檢查（14-3-3蛋白、RT-QuIC）可能全部正常，不能作為排除FFI的依據。²⁾ PSG顯示睡眠紡錘波消失，FDG-PET顯示視丘低代謝，則可作為強烈診斷依據。

5. 標準治療方法

目前FFI尚無有效的根治性治療。治療重點在於症狀治療與緩和醫療。

症狀治療：針對自律神經症狀、運動症狀、精神症狀分別進行對症處理。
緩和照護：考量疾病不可逆性，以維持生活品質、緩解痛苦為目標的全面照護非常重要。²⁾
GHB（伽瑪羥基丁酸）：曾有1例報告顯示對慢波睡眠有刺激效果，但對病程時間的影響不明。
遺傳諮詢：對高風險家庭提供支持與資訊非常重要。¹⁾²⁾

Q 安眠藥對FFI的失眠有效嗎？

包括苯二氮平類藥物在內的常見安眠藥及鎮靜劑對FFI的失眠無效。³⁾ 這是因為FFI的失眠源於視丘的神經退化，藥物難以誘導睡眠。曾有1例使用GHB誘發慢波睡眠的報告，但未確認其改善預後的效果。

6. 病理生理學與詳細發病機制

FFI的核心病理是視丘的選擇性退化。正常PrP蛋白質錯誤摺疊為異常異構體（PrPSc），PrPSc作為自我增殖的模板，導致蛋白酶抗性、不溶性的PrP累積，神經退化隨之進展。

視丘變異與眼球運動異常

視丘的變性

視丘前核與背內側核：大型神經細胞減少50%至80%。反應性星狀細胞增加2至3倍（星狀膠質增生）。

FDG-PET所見：視丘區域的代謝顯著下降。這是睡眠障礙與自律神經功能失調的主要原因。

其他腦區病變

大腦皮質、小腦皮質、橄欖核：出現反應性神經膠質增生。少數伴隨大腦皮質海綿狀變化，但相對輕微且發生率低。

與PrPSc分布一致：代謝下降的進展模式已被證實與PrPSc在腦內的分布一致。¹⁾

Mastrangelo等人指出，在臨床症狀出現前，視丘即已最早受損。由於視丘在眼球運動控制中扮演重要角色，伴隨跳視插入的固視障礙可作為FFI早期視丘損傷的指標。

PET-CT的隨時間變化

Cortelli等人對同一FFI患者進行了連續FDG-PET檢查，發現從初期視丘代謝低下，逐漸擴展至扣帶回、邊緣系統及大腦皮質（前額葉底部、外側前額皮質）的代謝低下區域。此分布與PrPSc在腦內的擴散一致。¹⁾

PrPSc的檢測

常規免疫組織化學：在FFI中，PrPSc的檢測通常較為困難。²⁾
PET blot分析：即使在常規IHC難以檢測的病例中，也能在內側顳葉檢測到PrPSc。Patel等人的病例中，通過Western blot確認了部分蛋白酶抗性片段（type 2B）。²⁾

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

RT-QuIC的診斷限制與研究趨勢

Patel等人報告了一例CSF RT-QuIC陰性，但死後檢查確診為FFI的病例。²⁾ RT-QuIC在sCJD中的敏感度達97%、特異度達100%，但在FFI、GSS、sFI等遺傳性或非典型普利昂病中敏感度下降（FFI: 83%、sFI: 50%）。作為FFI診斷的生前生物標記有其限制，因此需要開發改良型檢測方法。

CSF生物標記研究

Schmitz等人評估了遺傳性普利昂病的CSF生物標記準確性，報告在FFI患者中，T-Tau >284 pg/ml的敏感度為78%、特異度為80%。¹⁾ 此外，Chen等人在中國的遺傳性普利昂病隊列研究中發現，FFI患者中有41.47%顯示T-Tau <2000 pg/ml，伴有肌陣攣的病例中T-Tau相對較高。¹⁾

CSF白血球增多的意義

Wang等人報告了一例在COVID-19流行期間出現CSF白血球增多（首次36.60×10⁶/L）的FFI病例。¹⁾ 普利昂病中CSF白血球增多雖罕見但曾有報告（遺傳性CJD 26例中5例、散發性CJD 298例中3例有輕度升高），提示其機制不同於典型的炎症反應。白血球增多可能被誤認為感染或自體免疫性腦炎，從而導致診斷延遲。

針對致病普利昂的治療開發

針對具有D178N突變的PrPSc形成之治療方法開發，被視為研究的最終目標。由於滲透率超過90%，未來也將考慮針對無症狀突變攜帶者設計預防性介入試驗。但因發病年齡難以在親子間預測，預防試驗的設計仍存在挑戰。¹⁾

8. 參考文獻

Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.
Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.
Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).