L’insomnia familiare fatale (FFI) è una malattia da prioni ereditaria causata dalla sostituzione dell’acido aspartico con asparagina al codone 178 del gene PRNP (mutazione D178N). È a trasmissione autosomica dominante e il rischio di sviluppare la malattia nel corso della vita supera il 90%. 1)
Fu descritta per la prima volta da Lugaresi et al. nel 1986. Sono state riportate circa 70 famiglie con FFI e 25 casi di insomnia fatale sporadica (sFI) in tutto il mondo, rendendola una malattia estremamente rara. 2)
Il polimorfismo al codone 129 (tipo Met-Met o Met-Val) influenza l’espressione della malattia. Nella popolazione cinese Han, la frequenza genotipica dell’omozigosi Met-Met (M/M) è più alta che negli europei, il che potrebbe comportare una maggiore suscettibilità. 3) L’età di insorgenza varia da 12 a 89 anni, con una media di circa 50-51 anni. La durata della malattia è compresa tra 8 e 72 mesi. 1)
La triade principale dell’FFI è costituita da disturbi del sonno, disfunzioni motorie e iperattività autonomica. I segni oculari (intrusione di saccadi e diplopia fluttuante) possono manifestarsi precocemente nella malattia.
L’insomnia fatale sporadica (sFI) presenta un quadro clinico simile all’FFI, ma non è associata a mutazioni del PRNP.
Sono state riportate solo circa 70 famiglie con FFI e 25 casi di sFI in tutto il mondo, rendendola una malattia da prioni estremamente rara. 2) Sembra essere più comune in famiglie con specifici background etnici, come gli Han cinesi.
I reperti neuro-oftalmologici sono importanti come segni precoci caratteristici di questa malattia.
Altri segni clinici sistemici sono i seguenti.
L’intrusione di saccadi e la diplopia fluttuante possono manifestarsi precocemente nella FFI. Nello studio di Mastrangelo et al., l’intrusione di saccadi è stata osservata in tutti i pazienti con FFI iniziale, e potrebbe rappresentare un indicatore precoce di danno talamico. La diplopia può essere il primo sintomo della FFI e portare alla visita medica. 2)
La causa della FFI è la mutazione D178N (codone 178: GAC→AAC) del gene PRNP (cromosoma 20). La mutazione causa un misfolding della proteina prionica normale (PrP) nell’isoforma anomala (PrPSc), con accumulo di PrP insolubile nel tessuto nervoso e conseguente degenerazione.
La diagnosi di FFI è difficile e spesso ritardata. MRI, EEG e esame del liquido cerebrospinale possono risultare normali, pertanto è necessario un alto sospetto clinico per la diagnosi.
La tabella seguente riassume i principali esami e i relativi risultati.
| Esame | Reperti e sensibilità |
|---|---|
| EEG | Onde θ e δ eccessive. Di solito assenti le complesse onde acute periodiche tipiche della CJD |
| Proteina 14-3-3 nel CSF | Anormale solo nel 50% dei pazienti con FFI2) |
| RT-QuIC nel CSF | Positivo nell’83% dei casi di FFI e nel 50% dei casi di sFI2) |
| CSF T-Tau >284 pg/ml | Sensibilità 78% e specificità 80% per la diagnosi di FFI1) |
Per una diagnosi clinica di “probabile”, oltre ai cambiamenti legati al sonno, è richiesta la presenza di disfunzione autonomica progressiva o segni somatici motori.
Il test genetico è il gold standard e una diagnosi definitiva senza di esso è difficile. MRI, EEG e analisi del CSF (proteina 14-3-3, RT-QuIC) possono risultare tutti normali e non escludono la FFI. 2) La PSG che mostra assenza di fusi del sonno e la FDG-PET che evidenzia ipometabolismo talamico forniscono forti evidenze diagnostiche.
Attualmente non esiste una terapia curativa efficace per la FFI. La gestione si concentra sul trattamento sintomatico e sulle cure palliative.
I comuni sonniferi e sedativi, inclusi i farmaci benzodiazepinici, sono inefficaci per l’insonnia nella FFI. 3) Ciò è considerato dovuto al fatto che l’insonnia nella FFI è basata sulla degenerazione neuronale del talamo, rendendo difficile indurre il sonno con farmaci. È stato riportato un caso di induzione del sonno a onde lente con GHB, ma non è stato confermato un effetto di miglioramento della prognosi.
La patologia centrale della FFI è la degenerazione selettiva del talamo. La proteina PrP normale si ripiega in modo errato nell’isoforma anomala (PrPSc), che funge da modello per l’auto-replicazione, portando all’accumulo di PrP insolubile resistente alle proteasi e alla progressione della degenerazione neuronale.
Degenerazione del talamo
Nuclei anteriori e dorsomediali del talamo: il 50-80% dei grandi neuroni va perduto. Gli astrociti reattivi aumentano di 2-3 volte (astrogliosi).
Reperti FDG-PET: il metabolismo della regione talamica è significativamente ridotto. È la causa principale dei disturbi del sonno e della disfunzione autonomica.
Lesioni di altre regioni cerebrali
Corteccia cerebrale, corteccia cerebellare e oliva inferiore: si verifica una gliosi reattiva. Raramente è associata a cambiamenti spongiformi della corteccia cerebrale, ma sono relativamente lievi e poco frequenti.
Corrispondenza con la distribuzione di PrPSc: è stato dimostrato che il pattern di progressione del metabolismo ridotto corrisponde alla distribuzione intracerebrale di PrPSc. 1)
Mastrangelo et al. hanno suggerito che il talamo sia il primo a essere danneggiato prima della comparsa dei sintomi clinici. Poiché il talamo svolge un ruolo importante nel controllo dei movimenti oculari, il deficit di fissazione con intrusioni saccadiche potrebbe essere un indicatore precoce del danno talamico nella FFI.
Cortelli et al. hanno confermato, mediante FDG-PET seriale in uno stesso paziente con FFI, un progressivo aumento delle aree di ipometabolismo, inizialmente limitate al talamo, che si estendono successivamente al giro del cingolo, al sistema limbico e alla corteccia cerebrale (corteccia frontale basale e corteccia frontale laterale). Questa distribuzione è coerente con la diffusione intracerebrale di PrPSc. 1)
Patel et al. hanno riportato un caso di FFI confermato all’autopsia nonostante un RT-QuIC negativo nel liquido cerebrospinale. 2) L’RT-QuIC raggiunge una sensibilità del 97% e una specificità del 100% nella sCJD, ma la sensibilità diminuisce nelle malattie da prioni ereditarie e atipiche come FFI, GSS e sFI (FFI: 83%, sFI: 50%). Presenta limiti come biomarcatore ante-mortem nella diagnosi di FFI, e sono necessari saggi migliorati.
Schmitz et al. hanno valutato l’accuratezza dei biomarcatori del CSF nelle malattie da prioni genetiche, riportando che nei pazienti con FFI, T-Tau >284 pg/ml ha una sensibilità del 78% e una specificità dell’80%. 1) Inoltre, nello studio di coorte cinese di Chen sulle malattie da prioni genetiche, il 41,47% dei pazienti con FFI presentava T-Tau <2000 pg/ml, e nei casi con mioclono la T-Tau era relativamente più alta. 1)
Wang et al. hanno riportato un caso di FFI con pleiocitosi leucocitaria nel CSF (36,60×10⁶/L alla prima puntura) durante la pandemia di COVID-19. 1) La pleiocitosi leucocitaria nel CSF nelle malattie da prioni è rara ma documentata (lieve aumento in 5 su 26 casi di CJD genetica e 3 su 298 casi di CJD sporadica), suggerendo meccanismi diversi dalla classica reazione infiammatoria. La pleiocitosi può essere scambiata per infezione o encefalite autoimmune, causando ritardo diagnostico.
Lo sviluppo di terapie mirate alla formazione di PrPSc con mutazione D178N è considerato l’obiettivo finale della ricerca. Poiché la penetranza supera il 90%, in futuro si valuterà anche la progettazione di studi di intervento preventivo per portatori asintomatici della mutazione. La difficoltà nel prevedere l’età di insorgenza tra genitori e figli lascia sfide nella progettazione di studi preventivi. 1)
Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.
Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.
Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).
