Ölümcül Ailesel Uykusuzluk (FFI), PRNP geninin 178. kodonunda aspartik asidin asparajine yer değiştirmesi (D178N mutasyonu) ile sonuçlanan kalıtsal bir prion hastalığıdır. Otozomal dominant kalıtım gösterir ve yaşam boyu hastalık riski %90’ın üzerindedir. 1)
Bu hastalık ilk kez 1986’da Lugaresi ve arkadaşları tarafından rapor edilmiştir. Dünyada yaklaşık 70 ailede FFI ve 25 sporadik ölümcül uykusuzluk (sFI) vakası bildirilmiştir ve bu son derece nadir bir hastalıktır. 2)
Kodon 129 polimorfizmi (Met-Met veya Met-Val tipi) hastalığın fenotipini etkiler. Han Çinlilerinde Met-Met (M/M) homozigot gen sıklığı Avrupalılardan daha yüksektir ve duyarlılık daha yüksek olabilir. 3) Hastalığın başlangıç yaşı 12 ila 89 arasında değişir ve ortalama 50-51 civarındadır. Hastalık süresi 8 ila 72 ay olarak bildirilmiştir. 1)
FFI’nin üç ana belirtisi uyku bozukluğu, motor fonksiyon bozukluğu ve otonom sinir sistemi aşırı aktivitesidir. Gözle ilgili belirtiler (sakkadik bozukluklar ve değişken çift görme) hastalığın erken evrelerinde ortaya çıkabilir.
Sporadik ölümcül uykusuzluk (sFI), FFI ile benzer klinik tablo gösterir ancak PRNP mutasyonu eşlik etmez.
QÖlümcül ailesel uykusuzluk ne kadar nadir bir hastalıktır?
A
Dünyada sadece yaklaşık 70 FFI ailesi ve 25 sFI vakası rapor edilmiştir ve bu son derece nadir bir prion hastalığıdır. 2) Han Çinlileri gibi belirli etnik kökenlere sahip ailelerde daha yaygın olduğu düşünülmektedir.
Değişken çift görme: FFI’da en erken ortaya çıkabilen belirtilerden biridir. Lugaresi ve arkadaşlarının ilk vakasında, uykusuzluk başlangıcından 6 ay sonra geçici çift görme ortaya çıkmıştır.
Bulanık görme: Kişi görüşünün bulanık olduğunu fark edebilir.
Uyku bozukluğu: İlerleyici uykusuzluk, rüya canlandırma (canlı rüya benzeri davranışlar) ve uykuda solunum anormallikleri. Bunlar FFI’nın temel belirtileridir.
Aşırı uyku ve gündüz uykululuk hali: Uykusuzluk ve aşırı uyku bir arada görülebilir. 2)
Nöro-oftalmolojik bulgular bu hastalığın karakteristik erken bulguları olarak önemlidir.
Sakkadik girişimler (saccadic intrusions): FFI’de en belirgin ve tutarlı göz hareketi anormalliği. Sabit bakış sırasında istemsiz sıçrayıcı göz hareketlerinin eklenmesi. Mastrangelo ve arkadaşları tarafından bildirilen 6 erken FFI hastasının tamamında gözlenmiştir.
Sakkad benzeri göz hareketleri: Lugaresi ve arkadaşlarının vakasında uykusuzluk başlangıcından 7 ay sonra ortaya çıkmıştır.
Pupilde parasempatik aşırı aktivite: %4 kokain ve %5 homatropin uygulaması altında midriyazis testi ile doğrulanır.
Oküler konverjans spazmı: Patel ve ark. tarafından bildirilen 54 yaşındaki kadın FFI olgusunda gözlendi. Çift görme ile başlayan bu hastada oftalmolojik değerlendirmede doğrulandı. 2)
Dekompanse ezofori: Aynı olguda oftalmolojik değerlendirmede doğrulandı. 2)
Motor anormallikler: Disfaji, dizartri, ataksi, spastisite, miyoklonus, yürüme apraksisi.
Kodon 129 polimorfizmine göre hastalık tipi farklılıkları: Met-Met tipi, rüya benzeri davranışlar, periyodik konfüzyon ve belirgin otonomik bulgularla seyreder ve ortalama 9-10 ay gibi hızlı bir seyir gösterir. Met-Val tipi ise erken dönemde şiddetli somatik motor bozukluklar ve inkontinans ile ortaya çıkar ve hastalık süresi Met-Met tipinin 2-3 katına kadar uzar.
QFFI'nin hangi evresinde oftalmolojik semptomlar ortaya çıkar?
A
Sakkadik girişim ve dalgalı çift görme FFI’nin erken dönemlerinden itibaren ortaya çıkabilir. Mastrangelo ve arkadaşlarının çalışmasında, erken FFI hastalarının tamamında sakkadik girişim saptanmış olup, bu durum talamik hasarın erken bir göstergesi olabilir. Çift görme, FFI’nin ilk semptomu olarak doktora başvuru nedeni olabilir. 2)
FFI’nin nedeni, PRNP genindeki (kromozom 20) D178N mutasyonudur (kodon 178: GAC→AAC). Mutasyon, normal prion proteininin (PrP) anormal izoforma (PrPSc) yanlış katlanmasına neden olur ve çözünmeyen PrP sinir dokusunda birikerek dejenerasyona yol açar.
Kodon 178 mutasyonu (D178N): Aspartik asitten asparajine yer değiştirme. FFI’ye özgü hastalık tipini oluşturur. 1)
Kodon 129 polimorfizmi ile etkileşim: Mutasyonsuz kodon 129’daki metiyonin kalıntısı, D178N ile etkileşime girerek FFI’ye özgü anormal PrP izoformunu oluşturur. Kodon 129 valin kalıntısı ise (Val-Met tipi), GSS benzeri farklı bir hastalık fenotipi ortaya çıkar.
Met-Met (homozigot) tipi: Doğu Asyalılarda daha yaygındır ve daha hızlı ilerleme ile ilişkili olabilir. Çin’de (Han etnik grubu) 129 M/M gen sıklığı Avrupalılardan anlamlı derecede yüksektir. 3)
Penetrans: D178N mutasyonu için yaşam boyu hastalık geliştirme riski %90’ın üzerindedir. Başlangıç yaşının ebeveyn-çocuk arasında tahmini zordur ve nesiller arasında sistematik bir erkenleşme eğilimi görülmez. 1)
Sporadik FFI (sFI): PRNP mutasyonu olmaksızın, FFI ile benzer klinik ve patolojik bulgular gösterir. Başlangıç mekanizmasının farklı olduğu düşünülmektedir.
Genetik test: Kesin tanının altın standardı. PRNP geninde GAC→AAC mutasyonu (D178N) saptanır. 1)
Polisomnografi (PSG): Uyku iğcikleri ve K komplekslerinin kaybolması karakteristiktir ve tanıya yardımcıdır. Tan ve arkadaşlarının vakasında etkili uyku yaklaşık 1 saat, kısa REM latansı, solunum tıkanıklığı ve aşırı REM uykusu kaydedilmiştir. 3)
Beyin MRG: FFI’de CJD’ye özgü difüzyon kısıtlama değişiklikleri genellikle görülmez. Hafif serebral kortikal atrofi veya gri cevher alanlarında yüksek sinyal görülebilir. Normal MRG, FFI’yi dışlamaz. 2) Tan ve arkadaşlarının vakasında frontotemporal atrofi ve hipokampal atrofi gözlenmiştir. 3)
FDG-PET: Talamusta hipometabolizma FFI için karakteristiktir. Hastalık ilerledikçe metabolik azalma singulat, limbik sistem ve serebral kortekse (özellikle frontal lob) yayılır. Cortelli ve arkadaşlarının çalışmasında, aynı hastada seri PET ile metabolik azalma alanlarında kademeli artış doğrulanmış ve PrPSc dağılımı ile uyumlu bulunmuştur. 1)
Aşağıdaki tablo başlıca testleri ve bulguları özetlemektedir.
Test
Bulgular/Duyarlılık
EEG
Aşırı θ ve δ dalgaları. CJD’ye özgü periyodik keskin dalga kompleksleri genellikle yoktur
BOS 14-3-3 proteini
Sadece FFI hastalarının %50’sinde anormal2)
BOS RT-QuIC
FFI’da %83, sFI’da %50 pozitif2)
CSF T-Tau >284 pg/ml
FFI tanısında duyarlılık %78, özgüllük %801)
DaT taraması: Bazal gangliyonlarda tutulum azalması (Patel ve arkadaşlarının vakasında pozitif).2)
Beyin biyopsisi: FFI’da genellikle negatif. PrPSc, standart immünohistokimya ile tespit edilemeyebilir; PET blot analizi yararlıdır.2)
Ölüm sonrası beyin incelemesi: Talamusun ön ve dorsomedial çekirdeklerinde büyük nöronlarda %50-80 azalma, astrogliosis (reaktif astrositlerde 2-3 kat artış) doğrulanır.2)
«Neredeyse kesin» (probable) klinik tanısı için, uyku ile ilgili değişikliklere ek olarak ilerleyici otonomik disfonksiyon veya somatik motor bulgulardan birinin olması gerekir.
CJD (Creutzfeldt-Jakob hastalığı): FFI’den daha kısa sürelidir ve yaygın süngerimsi değişiklikler gösterir. Uyku bozukluğu ve otonomik anormallikler FFI kadar belirgin değildir.
GSS (Gerstmann-Sträussler-Scheinker sendromu): Yavaş seyir. İlerleyici motor kontrol kaybı ön planda, bilişsel gerileme daha sonra ortaya çıkar.
Otoimmün ensefalit: Antikor testleri ve immünoterapiye yanıt ile ayırt edilir. 1)2)
Lewy cisimcikli demans (DLB): Benzer psikiyatrik semptomlar ve görsel halüsinasyonlar görülebilir. 2)
QFFI genetik test olmadan teşhis edilebilir mi?
A
Genetik test altın standarttır ve genetik test olmadan kesin tanı koymak zordur. MRI, EEG ve BOS testleri (14-3-3 proteini, RT-QuIC) tümüyle normal olabilir ve FFI’yi dışlamak için bir kanıt oluşturmaz. 2) PSG’de uyku iğciklerinin kaybolduğunun görülmesi ve FDG-PET’te talamik hipometabolizma saptanması tanı için güçlü kanıt sağlar.
Şu anda FFI için etkili bir kesin tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Yönetimin temelini semptomatik tedavi ve palyatif bakım oluşturur.
Semptomatik tedavi: Otonom, motor ve psikiyatrik semptomlar semptomatik olarak ele alınır.
Palyatif bakım: Hastalığın geri döndürülemezliği göz önüne alındığında, yaşam kalitesini korumayı ve ağrıyı hafifletmeyi hedefleyen kapsamlı bakım önemlidir. 2)
GHB (Gama-hidroksibütirik asit): Bir vakada yavaş dalga uykusunu uyarıcı etki bildirilmiş ancak hastalık süresine etkisi bilinmemektedir.
Genetik danışmanlık: Risk altındaki ailelere destek ve bilgi sağlanması önemlidir. 1)2)
QUyku ilaçları FFI'deki uykusuzluğa etkili midir?
A
Benzodiazepinler dahil yaygın uyku ilaçları ve sedatifler FFI’deki uykusuzluğa karşı etkisizdir.3) Bunun nedeni FFI’deki uykusuzluğun talamustaki nörodejenerasyona bağlı olması ve ilaçla uyku indüksiyonunun zor olmasıdır. GHB ile yavaş dalga uykusu indüksiyonu bir vakada bildirilmiştir, ancak prognozda iyileşme doğrulanmamıştır.
6. Patofizyoloji ve Ayrıntılı Hastalık Mekanizması
FFI’nin temel patofizyolojisi talamusun seçici dejenerasyonudur. Normal PrP proteini anormal izoforma (PrPSc) yanlış katlanır ve PrPSc kendi kendine çoğalma için bir şablon görevi görerek proteaza dirençli çözünmeyen PrP birikimine ve nörodejenerasyonun ilerlemesine yol açar.
Talamus Dejenerasyonu ve Göz Hareket Anormallikleri
Talamusun ön ve dorsomedial çekirdekleri: Büyük nöronların %50-80’i kaybolur. Reaktif astrositler 2-3 kat artar (astrogliosis).
FDG-PET bulguları: Talamik bölgede metabolizma belirgin şekilde azalır. Bu, uyku bozukluğu ve otonomik disfonksiyonun ana nedenidir.
Diğer beyin bölgelerindeki lezyonlar
Serebral korteks, serebellar korteks ve oliver nükleus: Reaktif gliozis oluşur. Nadiren serebral kortekste süngerimsi değişiklikler eşlik eder, ancak nispeten hafif ve seyrektir.
PrPSc dağılımı ile uyum: Metabolik azalmanın ilerleme paterninin beyindeki PrPSc dağılımı ile uyumlu olduğu gösterilmiştir. 1)
Mastrangelo ve arkadaşları, klinik semptomlar ortaya çıkmadan önce talamusun ilk hasar gören bölge olduğunu öne sürmüştür. Talamus göz hareketlerinin kontrolünde önemli bir rol oynadığından, sakkadik girişimlerle birlikte fiksasyon bozukluğu, FFI’da erken talamik hasarın bir göstergesi olabilir.
Cortelli ve ark., aynı FFI hastasında seri FDG-PET ile başlangıçta talamik hipometabolizma ve ardından singulat, limbik sistem ve serebral kortekse (frontal lob tabanı ve lateral frontal korteks) doğru kademeli olarak artan hipometabolizma alanlarını doğruladı. Bu dağılım, PrPSc’nin beyindeki yayılımı ile uyumludur. 1)
Standart immünohistokimya: FFI’da PrPSc tespiti genellikle zordur. 2)
PET blot analizi: Standart IHC ile tespit edilemeyen vakalarda bile medial temporal lobda PrPSc tespit edilebilir. Patel ve ark.‘nın vakasında Western blot ile kısmi proteaz dirençli fragman (tip 2B) doğrulandı. 2)
7. En son araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşaması raporları)
Patel ve arkadaşları, BOS RT-QuIC negatif olmasına rağmen otopside FFI tanısı doğrulanan bir vaka bildirdi.2) RT-QuIC, sCJD’de %97 duyarlılık ve %100 özgüllüğe ulaşırken, FFI, GSS ve sFI gibi kalıtsal ve atipik prion hastalıklarında duyarlılık düşer (FFI: %83, sFI: %50). FFI tanısında yaşam öncesi biyobelirteç olarak sınırlıdır ve geliştirilmiş test yöntemlerine ihtiyaç vardır.
Wang ve arkadaşları, COVID-19 pandemisi sırasında CSF lökositozu (ilk 36.60×10⁶/L) gösteren bir FFI vakası bildirdi. 1) Prion hastalığında CSF lökositozu nadir olmakla birlikte rapor edilmiştir (kalıtsal CJD’li 26 hastanın 5’inde, sporadik CJD’li 298 hastanın 3’ünde hafif artış) ve klasik inflamatuar yanıttan farklı bir mekanizma düşündürmektedir. Lökositoz, enfeksiyon veya otoimmün ensefalit ile karıştırılabileceğinden tanı gecikmesine neden olabilir.
D178N mutasyonuna sahip PrPSc oluşumunu hedefleyen tedavilerin geliştirilmesi, araştırmanın nihai hedefi olarak kabul edilmektedir. Penetransın %90’ın üzerinde olması nedeniyle, gelecekte asemptomatik mutasyon taşıyıcılarına yönelik önleyici müdahale çalışmalarının tasarımı da değerlendirilecektir. Hastalık başlangıç yaşının ebeveyn-çocuk arasında tahmin edilmesi zor olduğundan, önleyici çalışmaların tasarımında zorluklar devam etmektedir. 1)
Wang Z, Huang Y, Wang S, et al. A case report of fatal familial insomnia with cerebrospinal fluid leukocytosis during the COVID-19 epidemic and review of the literature. Prion. 2024;18(1):1-10.
Patel D, Ibrahim H, Rankin J, et al. Fatal insomnia: the elusive prion disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e241289.
Tan Y, Liang J, Li X, et al. A fatal familial insomnia patient newly diagnosed as having depression: A case report. Medicine. 2021;100:41(e27544).
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
