Okülomotor apraksi (Oculomotor apraxia; OMA), istemli göz hareketlerini, özellikle sakkadları (atıcı göz hareketleri) başlatma yeteneğinde kusur veya yokluk anlamına gelir.
Bu durum ilk kez 1953 yılında Amerikalı göz doktoru David Glendenning Cogan tarafından rapor edilmiştir. OMA hastaları dikkat çekici nesnelere bilinçli olarak bakmakta zorluk çekerler. Ancak diğer durumlarda serbestçe sağa sola bakabilirler. Nesneyi görüş alanına getirmek için şiddetli baş sallama (head thrusting) ve göz kırpma gibi telafi edici hareketler kullanırlar.
İsimlendirme ile ilgili dikkat edilmesi gereken bir nokta vardır. Gerçek “apraksi”, öğrenilmiş hareketlerin istemli olarak başlatılamaması anlamına gelir. Göz hareketleri öğrenilmiş hareketler olarak kabul edilmediğinden, OMA’nın gerçek bir apraksi olup olmadığı tartışmalıdır. Ayrıca, juvenil Huntington hastalığında OMA, motor planlama bozukluğu olarak değil, istemli sakkad kontrolünün kaybı olarak yorumlanmaktadır6).
OMA temel olarak konjenital OMA (Cogan tipi) ve edinsel OMA olarak ikiye ayrılır. Cogan’ın ilk raporunda yatay bakış bozukluğu olarak tanımlanmış olsa da, sonraki vakalarda mutlaka yatay yönle sınırlı olmayan çeşitli klinik tablolar bildirilmiştir.
QOküler motor apraksi gerçek bir "apraksi" midir?
A
Gerçek apraksi, “öğrenilmiş hareketlerin” istemli olarak başlatılamaması anlamına gelir. Göz hareketleri öğrenilmiş hareketler olarak kabul edilmediğinden, OMA’ya gerçek apraksi denmesine itirazlar vardır. Ayrıca juvenil Huntington hastalığı gibi durumlarda istemli sakkad kontrolünün kaybı olarak yorumlanmaktadır6) ve “apraksi” terimi tarihsel nedenlerle kullanılmaktadır.
Sabit bakış zorluğu: Bebeklik döneminden itibaren bakışı bir hedefe sabitlemek zordur. Normal takip zayıf olduğu için başlangıçta körlük veya görme bozukluğu ile karıştırılabilir.
Dürtüsel baş hareketleri: Dikkat çeken bir nesneye bakmaya çalışırken şiddetli baş sallama hareketleri ortaya çıkar. Yaklaşık 6 aylıkken baş kontrolü sağlandığında belirginleşir.
Edinsel OMA belirtileri:
Bakış hareketinde zorluk: Dikkat çeken bir nesneye bakışı kaydırmak zorlaşır. Genellikle çift görme eşlik etmez (konjügan bozukluk nedeniyle).
QKonjenital OMA'lı çocuklar neden bazen 'kör' olarak yanlış anlaşılır?
A
Bebeklik döneminde fiksasyon güçlüğü ve zayıf takip belirgindir ve görme bozukluğundan ayırt edilmesi zordur. Ancak vestibülo-oküler refleks (VOR) kullanılarak yapılan göz hareketleri korunur, bu nedenle baş hareket ettirildiğinde bakış sürdürülebilir. Büyümeyle birlikte baş kullanarak telafi edici hareketler gelişir ve fiksasyon güçlüğü belirginleşir, bu da sıklıkla tanıya yol açar.
İmpulsif baş hareketi (head thrust): Yeni bir hedefe bakışı değiştirirken, baş aşırı şekilde bakış yönüne çevrilir ve gözler hedefi yakalamak için sürüklenir, ardından fiksasyon korunurken baş yavaşça geri döndürülür. Vestibülo-oküler refleks (VOR) sayesinde hedefin yüzün önünde konumlanması mekanizması kullanılır.
VOR aktivasyonu: Baş, hedefin ötesine geçene kadar büyük ölçüde döndürülür ve yarım daire kanallarındaki endolenf dönüşü göz hareketini tetikler.
Optokinetik ve vestibüler nistagmusun hızlı fazının yokluğu: Hızlı faz işlev görmediği için “kilitlenme” meydana gelir, yavaş faz baskılanamaz ve göz küresi mekanik sınıra kadar sapar.
Sakkadik hipometri ve düşük kazançlı takip hareketleri: Her ikisi de gözlenir. Dikey göz hareketleri genellikle normal kalır.
Edinsel OMA
İstemli sakkadların seçici bozukluğu: Yalnızca istemli sakkadik göz hareketleri seçici olarak bozulur ve bir miktar göz hareketinin kaldığı dissosiyasyon fenomeni karakteristiktir.
Dikey sakkadlar da bozulur: Konjenital formun aksine, dikey sakkadik göz hareketleri de bozulur (konjenitalden önemli bir ayırt edici nokta).
Takip hareketlerinin kaybı: Takip hareketleri de kaybolabilir, ancak vestibülo-oküler refleks korunur.
Dürtüsel baş hareketleri: Konjenital tipte olduğu gibi dürtüsel baş hareketleri görülebilir.
AOA1: VOR inhibisyonunun kaybı. Sakkad başlangıcı normal ancak hipometrik ve sürekli.
AOA2: OMA hastaların yaklaşık %51’inde görülür. Baş sallama hareketi sadece bazı hastalarda.
AOA4 (yeni fenotip): OMA, serebellar dizartri, distoni ve yürüme ataksisi ile prezente olan ve erişkin yaşa kadar bağımsız yürüyebilen vakalar bildirilmiştir1).
Juvenil Huntington hastalığı: Sakkad başlangıcında gecikme (OMA) ve yukarı bakış felci ortaya çıkar, ilerledikçe tam oftalmoplejiye yol açar6).
Kalıtsal bir hastalık olduğu düşünülmekle birlikte kalıtım şekli belirlenmemiş idiyopatik bir hastalıktır. Gebelik ve perinatal dönemdeki hastalıklar risk faktörleri olarak sayılır. Gelişim geriliği, hipotoni (kas tonusunda azalma) ve konuşma bozukluğu eşlik edebilir. Yatay sakkadik ve yumuşak izleme hareketlerinin her ikisi de yoktur ve beyinle bağlantıda bir bozukluk olduğu varsayılır.
Akut bilateral frontal veya frontoparietal hasar, sakkadik ve izleme hareketlerini ortadan kaldırır (vestibülo-oküler refleks korunur). Başlıca nedenler şunlardır:
Anoksik beyin hasarı (kardiyak arrest veya koroner arter baypas cerrahisi sonrası)
Balint sendromu: Edinsel OMA’nın bir formu. Parietal-oksipital lob hasarına bağlı olarak üç ana bulgu görülür: psikik bakış felci, görsel ataksi ve görsel dikkat bozukluğu.
Genetik nedenler (OMA ile ilişkili başlıca hastalık grupları)
Her tipin başlıca klinik özellikleri aşağıda verilmiştir.
AOA1 (EOAH): Serebellar ataksi, kore hareketleri, bilişsel bozukluk, sensorimotor nöropati. Hipoalbuminemi, hiperkolesterolemi, AFP yüksekliği. Japonya ve Portekiz’de sık görülür.
AOA2 (ATX-SETX): Ataksi, sensorimotor nöropati, OMA (%51), primer over yetmezliği, kore, distoni. AFP yüksekliği (%98, medyan 31 μg/L), hiperkolesterolemi 2).
AOA4: Şiddetli ekstrapiramidal bulgular, nöropati, hızlı ilerleme, serebellar atrofi. Portekiz’de Friedreich ataksisinden sonra en sık görülen ikinci otozomal resesif ataksi 1).
A-T: Ataksi, kore, miyoklonus, konjonktival telenjiektazi. Horizontal + vertikal OMA (yaklaşık 1/3). AFP yüksekliği. Lösemi ve lenfoma riskinde artış.
Juvenil Huntington hastalığı: OMA ilk belirti olabilir (yaklaşık %20). Parkinsonizm, distoni, progresif oftalmopleji 6).
Diğer ilişkili hastalıklar arasında abetalipoproteinemi (E vitamini eksikliği), Alagille sendromu, Cockayne sendromu, Gaucher hastalığı, Niemann-Pick tip C, Wilson hastalığı vb. bulunur.
QOMA ile birlikte görülen ataksi (AOA) tipleri nasıl ayırt edilir?
A
AFP, albümin ve kolesterol biyobelirteç paterni, başlangıç yaşı ve nöropati varlığının kombinasyonu ile ayırt edilir. AOA1’de hipoalbüminemi karakteristiktir; AOA2’de ise AFP %98 oranında yükselir ve over yetmezliği eşlik edebilir2). A-T’de immünoglobulin düşüklüğü ve malignite riski görülür. Kesin tanı için genetik test gereklidir.
OMA esas olarak klinik olarak teşhis edilir. Konjenital vakalarda, karakteristik impulsif baş hareketi (head thrust) ve VOR kullanılarak bakış dönüşümünün doğrulanması tanının ilk adımıdır. Rotasyon testi ile indüklenen nistagmusun hızlı fazının kaybolmasının doğrulanması tanıda faydalıdır.
Genetik test: AOA1 veya AOA2 şüphesi durumunda yapılır. Yeni nesil dizileme (NGS) paneli faydalıdır 5).
Western blot: AOA2’de senataksin azalması doğrulanabilir. ATM proteini ve aprataksinin normal olması A-T ve AOA1’i dışlar 3).
Sinir iletim çalışması: AOA2’de aksonal sensörimotor nöropati tespit edilebilir 2, 3).
Üçlü tekrar testi: Juvenil HD ayırıcı tanıda yer alıyorsa, CAG tekrar sayısının incelenmesi zorunludur. Eksom veya mikrodizi ile tespit edilemediğinden ayrıca yapılması gerekir 6).
Özellikle önemli olan ayırıcı tanılar aşağıda gösterilmiştir.
Çocukluk çağı ataksisi + OMA: A-T, AOA1, AOA2, Joubert sendromu, Niemann-Pick tip C
OMA + Parkinsonizm: Juvenil HD, AOA2, PLA2G6 ilişkili hastalıklar
Kompanse edici impulsif baş hareketleri, sakkadların iyileşmesi ve kompanse edici stratejilerin öğrenilmesiyle büyüme ile birlikte kendiliğinden düzelme eğilimindedir ve belirginliğini kaybeder. Konjenital OMA’da eşlik eden hastalıkların varlığını araştırmak en önemli adımdır. Görme ile ilişkili merkezi sinir sistemi bozukluklarına yönelik rehabilitasyon bazı durumlarda etkili olabilir.
AOA1: Şu anda spesifik bir tedavi yoktur. Rehabilitasyon tedavisi (fizik tedavi, ergoterapi, konuşma terapisi) merkezi rol oynar5).
AOA2: Destek tedavisi olarak fizik tedavi, ergoterapi ve konuşma terapisi uygulanır. Osteoporoz riskine karşı kalsiyum ve D vitamini takviyesi yapılır2). Genetik danışmanlık önerilir2).
AOA4’te epilepsi yönetimi: Levetirasetam (3 g/gün) + topiramat (200 mg/gün) ile nöbet tekrarlamayan vakalar bildirilmiştir1). Fenobarbital (100 mg/gün) ile yönetilen vakalar da bildirilmiştir1).
Aile, hemşire, çocuk doktoru, nörolog, fizyoterapist, genetik danışman ve eğitimciyi içeren multidisipliner bir ekip tarafından yönetim önerilir.
QOMA tedavi ile düzelir mi?
A
Konjenital Cogan tipinde, büyümeyle birlikte impulsif baş hareketleri doğal olarak düzelme eğilimindedir ve sakkad için kompansatuar stratejiler öğrenilir. Öte yandan, AOA1, AOA2, AOA4 gibi herediter ataksilerde kesin tedavi yoktur; semptomatik tedavi ve rehabilitasyon merkezdedir 5). Edinsel OMA’da ise altta yatan hastalığın uygun tedavisi semptomların iyileşmesinde anahtardır.
Posterior kraniyal fossa, özellikle serebellar vermis hasarı da öne sürülmüştür ve MRI ile değerlendirme önemlidir. Çocuklarda göz semptomlarının büyümeyle düzelmesi bu “gelişimsel sorun” hipotezini destekler, ancak gelişimsel gecikme sıklıkla kalıcıdır.
Frontal ve parietal göz alanlarından superior kollikulus ve beyin sapına inen yolların hasarına bağlı kortikal girdinin kesilmesi ana mekanizmadır.
Sakkadik göz hareketlerinin bilgisi frontal alan 8’den karşı taraf PPRF’ye iletilir.
Düzgün takip hareketi bilgisi, oksipital lob 19. alandan ipsilateral PPRF’ye iletilir.
Vestibülo-oküler refleks, PPRF’den geçmeden yarım daire kanalları → vestibüler sinir → vestibüler çekirdek → doğrudan karşı abdusens çekirdeğine iletilir, bu nedenle korunur.
Bu yol farkı, PPRF’nin üzerindeki lezyonlarda VOR’un korunmasının nedenini açıklar.
AOA1’in moleküler patolojisi: APTX geni tarafından kodlanan aprataksin (histidin triad ailesi), nükleotid eksizyon onarımı ve DNA tek sarmal kırık onarımında rol oynar5). Aprataksinin kararsızlığı, DNA tek sarmal kırıklarının birikmesine ve nörodejenerasyona yol açar5). Japonya’da en sık görülen mutasyon c.689-690insT iken Portekiz’de c.837G>A’dır5).
AOA2’nin moleküler patolojisi: SETX geni tarafından kodlanan senataksin (2677 amino asitlik DNA/RNA helikazı), transkripsiyonel düzenleme, RNA işleme, genom stabilitesinin korunması, DNA hasar yanıtı, nörogenez ve otofaji düzenlenmesinde rol oynar3, 4). Mutasyonların çoğu, C-terminal DNA/RNA helikaz alanında (amino asitler 1931-2456) yoğunlaşmıştır3).
İşlev kaybı (loss-of-function) mutasyonları → AOA2 (otozomal resesif). İşlev kazancı (gain-of-function) mutasyonları → ALS4 (otozomal dominant) şeklinde zıt hastalık fenotipleri ortaya çıkar4). WGCNA (ağırlıklı gen birlikte ifade ağ analizi) ile AOA2 ve ALS4’ün farklı gen ifade profillerine sahip olduğu gösterilmiştir4).
AOA4’ün moleküler patofizyolojisi: PNKP geni tarafından kodlanan PNKP proteini, DNA tek sarmal kırığı (SSB) ve çift sarmal kırığı (DSB) onarım yollarında rol oynar1). Başlangıçta erken infantil epileptik ensefalopati tip 10 ile ilişkilendirilmiş, daha sonra OMA ile birlikte ataksi olarak da tanımlanmıştır1). Mutasyon tipi ve konumu ile fenotip arasında net bir korelasyon yoktur ve gen-çevre etkileşimleri rol oynayabilir1).
Huntington hastalığında OMA patofizyolojisi: Fronto-parietal oküler alanlar/korteksten bazal gangliyonlara, oradan da superior kollikulus, beyin sapı ve serebelluma inen girdi yolunun işlev bozukluğu ana mekanizma olarak düşünülmektedir6). CAG tekrar sayısı arttıkça oküler anormallikler daha erken ortaya çıkma eğilimindedir6). Baş-göz koordinasyon bozukluğu serebellar işlev bozukluğunu yansıtır ve baş hareketlerine göre göz hareketlerinin gecikmesi daha fazladır6).
7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)
Freitas ve ark. (2021), 52 ve 58 yaşlarındaki iki kız kardeşte yeni PNKP mutasyonları (c.1029+2T>C ve C.1221_1223del bileşik heterozigot) bildirdi 1). Önceki tüm AOA4 hastaları ergenlikte tekerlekli sandalyeye bağımlı hale gelirken, bu vakalarda erişkinliğe kadar bağımsız yürüme mümkündü ve epilepsi eşlik ediyordu. Bu bulgu, AOA4’ün klinik spektrumunun genişlediğini göstermektedir ve erişkinliğe kadar seyreden vakalarda hastalığın tanınması önemlidir.
Kinkar ve ark. (2021), SETX ekzon 6 heterozigot delesyonu olan 21 yaşında bir AOA2 kadınında FSH 30.19 IU/L ve LH 28.78 IU/L (menopozal döneme eşdeğer) ile over yetmezliği bildirdi 2). Bu rapor, SETX geninin spermatogenez ve germ hücre gelişiminde yeni bir rolü olduğunu düşündürmekte olup, tüm AOA2 hastalarında hormon testi ve fertilite değerlendirmesi önermektedir.
AOA2’de varyant yorumlama ve polimorfizm belirleme
Perry ve ark. (2021), 16 yaşında bir erkekte SETX’te iki açık patojenik mutasyon tanımladı 3). Ek olarak tespit edilen c.1807A>G ve c.1957C>A dizi değişiklikleri gnomAD’de nispeten yaygındı (sırasıyla 691/143,320 ve 916/143,216) ve benign polimorfizm olasılığını düşündürdü. Bu rapor, gen paneli testlerinde polimorfizm ve patojenik mutasyon yorumlamasının önemini göstermektedir.
SETX ile İlişkili Hastalık Spektrumunun Genişlemesi ve RNA-seq ile Fonksiyonel Tanı
Hadjinicolaou ve ark. (2021), SETX de novo p.Thr8Met mutasyonuna sahip iki akraba olmayan hastada erken başlangıçlı şiddetli polinöropati bildirdi 4). WGCNA (Ağırlıklı Gen Ko-ekspresyon Ağ Analizi) ile ALS4’e özgü bir transkripsiyonel imza tanımlandı ve RNA-seq’in fonksiyonel bir tanı aracı olarak potansiyeli ortaya kondu.
Albaradie ve ark. (2022), APTX gen mutasyonlarına bağlı 18 patojenik mutasyonun 39 ailede tanımlandığını bildirdi 5). p.Pro206Leu/p.Val263Gly mutasyonu, c.689-690insT mutasyonundan daha hafifti (hafif yürüme bozukluğu, hafif OMA, bilişsel bozukluk yok); c.689-690insT mutasyonu ise daha yüksek yürüyememe oranı, erken başlangıç ve hipoalbuminemi ile ilişkili daha şiddetli bir fenotip gösterdi. Bu, genotipin prognoz tahmininde faydalı olabileceğini göstermektedir.
Jüvenil Huntington Hastalığında Erken Belirteç Olarak OMA
Innes ve ark. (2023), 14 yaşında bir erkekte OMA’nın juvenil Huntington hastalığının (CAG 74) ilk belirtisi olduğu bir olgu bildirdi 6). Bu, OMA ve parkinsonizm gösteren ergen hastalarda juvenil HD’nin aktif ayırıcı tanısının önemini vurgular. Üçlü tekrar testi zorunludur çünkü mikrodizi veya ekzom testi ile tespit edilemez.
Freitas E, Costa O, Rocha S. A New Phenotype of Ataxia With Oculomotor Apraxia Type 4. Cureus. 2021;13(2):e13601.
Kinkar JS, Jameel PZ, Kumawat BL, Kalbhor P. Heterozygous deletion in exon 6 of STEX gene causing ataxia with oculomotor apraxia type 2 (AOA2) with ovarian failure. BMJ Case Rep. 2021;14:e241767.
Perry MD, Evans MJ, Byrd PJ, Taylor MR. Biallelic Mutation of SETX and Additional Likely “In Cis” SETX Sequence Change in Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. J Pediatr Genet. 2021;10:311-314.
Hadjinicolaou A, Ngo KJ, Conway DY, et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta Neuropathol Commun. 2021;9:194.
Albaradie R, Alharbi A, Alsaffar G, Alhamad B, Bashir S. Ataxia with oculomotor apraxia type 1 associated with mutation in the APTX gene: A case study and literature review. Exp Ther Med. 2022;24:709.
Innes EA, Qiu J, Morales-Briceño H, Farrar MA, Mohammad SS. Oculomotor Apraxia as an Early Presenting Sign of Juvenile-Onset Huntington’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2023;10(S3):S12-S14.
Tuncel G, Kaymakamzade B, Engindereli Y, Temel SG, Ergoren MC. A Homozygous Synonymous Variant Likely Cause of Severe Ciliopathy Phenotype. Genes. 2021;12:945.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
