眼球運動失行

眼球運動失行（OMA）は、随意的なサッカード（衝動性眼球運動）を意図的に開始できない神経眼科疾患である。
1953年にCogan（コーガン）が初めて報告し、先天性と獲得性に大別される。
先天性Cogan型では代償動作として衝動性頭部運動（head thrust）が特徴的に出現し、成長とともに自然改善する傾向がある。
遺伝性小脳失調症（AOA1・AOA2・AOA4・A-T）、ジュベール症候群、若年性ハンチントン病など多彩な基礎疾患に合併する。
AFP・アルブミン・コレステロールなどの血液バイオマーカーが疾患の鑑別に有用である。
現時点でOMAに対する特異的治療法は存在せず、支持療法・リハビリテーション・基礎疾患の治療が中心となる。
先天性OMAでは合併疾患の検索と遺伝子検査が診療の鍵となる。

1. 眼球運動失行とは

眼球運動失行（Oculomotor apraxia; OMA）は、随意的な眼球運動、特にサッカード（衝動性眼球運動）を意図的に開始する能力の欠陥または欠如を指す。

1953年にアメリカの眼科医David Glendenning Coganが初めて報告した。OMAを持つ患者は注意を引く物体に意識的に視線を向けることが難しい。しかし、それ以外の状況では左右を自由に見ることができる。対象物を視界に捉えるために、頭部を激しく振る動作（head thrusting）やまばたきを代償動作として用いる。

名称について注目すべき点がある。真の「失行（apraxia）」は学習された動作を随意的に開始できないことを指す。眼球運動は学習された動作とはみなされないため、OMAが真の失行であるかは議論がある。また、若年性ハンチントン病におけるOMAは運動計画の障害ではなく、随意性サッカード制御の喪失として解釈されている⁶⁾。

OMAは大きく先天性OMA（Cogan型）と獲得性OMAに分類される。コーガンの最初の報告では水平方向の注視障害として記載されたが、その後の症例では必ずしも水平方向に限らない多彩な臨床像が報告されている。

Q 眼球運動失行は本当の「失行」なのか？

真の失行は「学習された動作」を随意的に開始できないことを指す。眼球運動は学習された動作とみなされないため、OMAを真の失行と呼ぶことへの異論がある。また若年性ハンチントン病などでは随意性サッカードの制御喪失として解釈されており⁶⁾、「失行」という名称は歴史的経緯から使用されているものである。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

先天性OMA（Cogan型）の症状:

固視困難：乳児期より標的に視線を固定することが困難である。通常の追視が不良なため、当初は盲目あるいは視覚障害と誤解されることがある。
衝動性頭部運動：注意を引く対象物を見ようとする際に頭部を激しく振る動作が出現する。生後6ヶ月頃に頭部制御が確立すると顕著になる。

獲得性OMAの症状:

視線移動困難：注意を引いた対象への視線移動が困難となる。複視は通常伴わない（共同性障害のため）。

Q 先天性OMAの子供はなぜ「盲目」と間違われることがあるのか？

乳児期は固視困難・追視不良が顕著であり、視覚障害と見分けがつきにくい。しかし前庭眼反射（VOR）を利用した眼球運動は保たれているため、頭部を動かした際には視線を維持できる。成長に伴い頭部を使った代償動作が発達すると、固視困難が明らかになり診断につながることが多い。

臨床所見

先天性OMA

衝動性頭部運動（head thrust）：新しい目標へ視線を転換する際、頭部を注視方向に極端に回し、眼球を引きずるように対象を捉えた後、固視を維持しながら頭部をゆっくり元に戻す。前庭眼反射（VOR）により目標が正面に位置する仕組みを利用する。

VOR活性化：頭部を対象物を通り過ぎるまで大きく回し、半規管内リンパ液の回転が眼球運動を誘発する。

視運動性眼振・前庭眼振の急速相欠如：急速相が機能しないため「ロックアップ」が生じ、緩徐相が抑制されず眼球が機械的限界まで偏位する。

サッカード低測定（saccadic hypometria）・低ゲイン追従眼球運動：いずれも認められる。垂直方向の眼球運動は通常正常に保たれる。

獲得性OMA

随意的サッカードの選択的障害：随意的な衝動性眼球運動のみが選択的に障害され、何らかの眼球運動が残存する解離現象が特徴的である。

垂直性サッカードも障害：先天性と異なり、垂直方向の衝動性眼球運動も障害される（先天性との重要な鑑別点）。

追従運動の消失：追従運動も消失しうるが、前庭眼反射は保たれる。

衝動性頭部運動：先天性と同様に衝動性頭部運動を認めることがある。

AOA（OMAを伴う失調症）では以下の所見が追加される。

AOA1：VOR抑制の消失。サッカード開始は正常だが低測定で連続的。
AOA2：OMAは患者の約51%に認められる。頭部を振る動作は一部の患者のみ。
AOA4（新表現型）：OMA・小脳性構音障害・ジストニア・歩行失調を呈し、成人期まで自立歩行が可能な症例が報告されている¹⁾。
若年性ハンチントン病：サッカード開始遅延（OMA）・上方注視麻痺が出現し、進行すると完全眼筋麻痺に至る⁶⁾。

3. 原因とリスク要因

先天性OMA（Cogan型）

遺伝性疾患と考えられるが遺伝形式は未特定の特発性疾患である。妊娠中・周産期の罹患がリスク要因として挙げられる。発達遅滞・筋緊張低下（hypotonia）・言語障害を随伴することがある。水平性の衝動性眼球運動と滑動性運動がともに欠如し、大脳との連絡の障害の存在が推定されている。

獲得性OMA

急性両側性の前頭葉・前頭頭頂葉障害でサッカード・追従運動が消失する（前庭眼反射は保存）。主な原因として以下が挙げられる。

後大脳半球の両側性病変
前頭眼野（FEF）障害・両側基底核梗塞
脊髄小脳変性症・ハンチントン舞踏病・オリーブ橋小脳萎縮症
無酸素脳症（心停止・冠動脈バイパス手術後）
Balint症候群：後天性OMAの一型。頭頂葉〜後頭葉の障害で、精神性注視麻痺・視覚失調・視覚性注視障害の3主徴を呈する。

遺伝的原因（OMAを伴う主な疾患群）

OMAを伴う遺伝性疾患の主要な各型を以下に示す。

疾患	遺伝子	遺伝形式	発症年齢
AOA1（EOAH）	APTX	AR	平均6.8歳
AOA2（ATX-SETX）	SETX	AR	平均14.6歳
AOA4	PNKP	AR	平均4.3歳
毛細血管拡張性失調症（A-T）	ATM	AR	小児期
ジュベール症候群（JS）	AHI1他35遺伝子	AR/X-linked	乳児期
若年性ハンチントン病	HTT（CAG repeat）	AD	<21歳

各型の主要な臨床的特徴を以下に示す。

AOA1（EOAH）：小脳失調・舞踏運動・認知障害・感覚運動神経障害。低アルブミン血症・高コレステロール血症・AFP上昇。日本・ポルトガルで高頻度。
AOA2（ATX-SETX）：失調・感覚運動神経障害・OMA（51%）・原発性卵巣不全・舞踏運動・ジストニア。AFP上昇（98%、中央値31 μg/L）・高コレステロール血症²⁾。
AOA4：重度錐体外路症状・神経障害・急速進行・小脳萎縮。ポルトガルでFriedreich失調症に次ぐ2番目に多い常染色体劣性失調症¹⁾。
A-T：失調・舞踏運動・ミオクローヌス・結膜毛細血管拡張。水平＋垂直OMA（約1/3）。AFP高値。白血病・リンパ腫リスク上昇。
ジュベール症候群：molar tooth sign・体幹失調・OMA・異常呼吸パターン・筋緊張低下・知的障害⁷⁾。
若年性ハンチントン病：OMAが初期症状となりうる（約20%）。パーキンソニズム・ジストニア・進行性眼筋麻痺⁶⁾。

その他の関連疾患として、無βリポタンパク血症（ビタミンE欠乏症）・アラジール症候群・コケイン症候群・ゴーシェ病・ニーマン・ピック病C型・Wilson病などがある。

Q OMAを伴う失調症（AOA）の各型はどう見分けるのか？

AFP・アルブミン・コレステロールのバイオマーカーパターン、発症年齢、神経障害の有無の組み合わせで鑑別する。AOA1では低アルブミン血症が特徴的で、AOA2ではAFPが98%で上昇し卵巣不全を合併することがある²⁾。A-Tでは免疫グロブリン低下と悪性腫瘍リスクを伴う。確定診断には遺伝子検査が必要である。

4. 診断と検査方法

臨床診断

OMAは主に臨床的に診断される。先天性の場合、特徴的な衝動性頭部運動（head thrust）とVORを利用した視線変換を確認することが診断の第一歩である。回転検査で誘発される眼振の急速相消失の確認が診断に有用である。

画像診断

神経放射線学的所見は正常な場合もある。MRIが最も重要な画像検査であり、後頭蓋窩・小脳虫部を重点的に評価する。

小脳虫部の萎縮・低形成：OMAの多くの基礎疾患で認められる。
脳梁の異常（頻度は低い）・第四脳室の異常も報告されている。
AOA4：MRIで全例に小脳萎縮を認める¹⁾。
AOA2：MRIで虫部・半球の著明な小脳萎縮。脳幹は保存される²⁾。
ジュベール症候群：molar tooth sign（臼歯様sign）が特徴的⁷⁾。
若年性ハンチントン病：両側線条体（尾状核・被殻）の高信号・萎縮⁶⁾。

血液バイオマーカー

各疾患のバイオマーカープロファイルを比較して示す。

バイオマーカー	AOA1	AOA2	AOA4	A-T
AFP	上昇	上昇（98%）	上昇	上昇
アルブミン	低下	正常	正常〜低下	正常
コレステロール	上昇	しばしば上昇	上昇	正常
免疫グロブリン	正常	正常	正常	低下

AOA2では歯状核のSWI/FLAIR低信号消失が高感度・高特異度のバイオマーカーとして報告されている²⁾。

遺伝子検査・その他の検査

遺伝子検査：AOA1・AOA2などが疑われる場合に実施する。次世代シーケンシング（NGS）パネル検査が有用である⁵⁾。
Western blot：AOA2ではセナタキシンの減少を確認できる。ATMタンパク・アプラタキシンが正常であることでA-T・AOA1を除外できる³⁾。
神経伝導検査：AOA2では軸索性感覚運動神経障害を検出できる^{2, 3)}。
三反復配列検査：若年性HDが鑑別に入る場合、CAGリピート数の検査が必須である。エクソーム検査やマイクロアレイでは検出できないため別途施行が必要⁶⁾。

鑑別診断として特に重要なものを以下に示す。

小児期の失調＋OMA：A-T・AOA1・AOA2・ジュベール症候群・Niemann-Pick C型
OMA＋パーキンソニズム：若年性HD・AOA2・PLA2G6関連疾患
後天性OMA：両側前頭葉・頭頂葉障害・Balint症候群・進行性核上性麻痺

5. 標準的な治療法

OMAに対する特異的な眼科的治療法は存在しない。すべてのタイプのOMA患者に対して支持療法が基本となる。

先天性OMAの経過と治療

代償的な衝動性頭部運動は、サッカードの改善と代償戦略の習得により成長とともに自然寛解し目立たなくなる傾向がある。先天性OMAでは合併疾患の有無を検索することが最も重要である。視覚に関連した中枢神経系障害に対するリハビリテーションが有効な場合がある。

獲得性OMAの治療

原因疾患の治療に焦点を当てる。原因に応じた脳血管障害・変性疾患・代謝疾患の管理を行う。

遺伝性OMAの疾患別治療

AOA1：現時点で特異的治療なし。リハビリテーション療法（理学療法・作業療法・言語療法）が中心となる⁵⁾。
AOA2：支持療法として理学療法・作業療法・言語療法を実施する。骨粗鬆症リスクに対し、カルシウム・ビタミンD補充を行う²⁾。遺伝カウンセリングが推奨される²⁾。
AOA4のてんかん管理：レベチラセタム（3 g/日）＋トピラマート（200 mg/日）による管理で発作再発がなかった症例が報告されている¹⁾。フェノバルビタール（100 mg/日）による管理例も報告されている¹⁾。
AOA4の脂質管理：アトルバスタチン10 mg/日が使用された¹⁾。
若年性HD：根本的治療はなく、てんかん・ジストニア・痙縮に対する対症療法を行う⁶⁾。

チームアプローチ

家族・看護師・小児科医・神経内科医・理学療法士・遺伝カウンセラー・教育者を含む多職種チームによる管理が推奨される。

Q OMAは治療で改善するのか？

先天性Cogan型は成長に伴い衝動性頭部運動が自然に改善する傾向があり、サッカードの代償戦略が習得される。一方、AOA1・AOA2・AOA4などの遺伝性失調症では根本治療はなく、対症療法とリハビリテーションが中心となる⁵⁾。獲得性OMAでは原因疾患の適切な治療が症状改善の鍵となる。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

先天性OMAの病態生理

随意的な水平眼球運動に関与する以下の神経構造の発達上の問題が原因として示唆されている。

前頭眼野（Frontal Eye Fields: FEF）：Brodmann 8野に位置し、眼球の反対側への衝動性眼球運動を駆動する。
上丘（Superior colliculus）：視覚誘導性サッカードの制御に関与する。
橋傍正中網様体（PPRF）：水平眼球運動の中枢。
内側縦束（MLF）：外転神経核と動眼神経内直筋核を結び、共同眼球運動を調整する。

後頭蓋窩・特に小脳虫部の障害も示唆されており、MRIによる評価が重要である。子供の眼症状が成長とともに改善する事実がこの「発達上の問題」仮説を支持しているが、発達遅滞は持続することが多い。

獲得性OMAの病態生理

前頭眼野・頭頂眼野から上丘・脳幹への下行路障害による皮質入力の遮断が主要機序である。

衝動性眼球運動の情報は前頭葉8野から反対側PPRFへと伝わる。
滑動性追従運動の情報は後頭葉19野から同側PPRFへと伝わる。
前庭眼反射はPPRFを経由せず、三半規管→前庭神経→前庭神経核→直接反対側外転神経核へと伝わるため保存される。

この経路の差異が、PPRFより上位の病変でVORが保存される理由を説明する。

AOA各型の分子病態

AOA1の分子病態：APTX遺伝子がコードするアプラタキシン（histidine triad family）はヌクレオチド除去修復・DNA一本鎖切断修復に関与する⁵⁾。アプラタキシンの不安定化によりDNA一本鎖切断が蓄積し、神経変性が引き起こされる⁵⁾。日本で最も多い変異はc.689-690insTであり、ポルトガルではc.837G>Aが多い⁵⁾。

AOA2の分子病態：SETX遺伝子がコードするセナタキシン（2,677アミノ酸のDNA/RNAヘリカーゼ）は転写調節・RNA処理・ゲノム安定性維持・DNA損傷応答・神経新生・オートファジー調節に関与する^{3, 4)}。大部分の変異はC末端のDNA/RNAヘリカーゼドメイン（アミノ酸1931-2456）に集中する³⁾。

機能喪失型（loss-of-function）変異→AOA2（常染色体劣性）。機能獲得型（gain-of-function）変異→ALS4（常染色体優性）という対照的な疾患表現型が生じる⁴⁾。WGCNA（重み付き遺伝子共発現ネットワーク解析）によりAOA2とALS4は異なる遺伝子発現プロファイルを持つことが示されている⁴⁾。

AOA4の分子病態：PNKP遺伝子がコードするPNKPタンパクはDNA一本鎖切断（SSB）・二本鎖切断（DSB）修復経路に関与する¹⁾。当初は早期乳児てんかん性脳症10型と関連していたが、その後OMAを伴う失調症としても同定された¹⁾。変異の種類・位置と表現型との間に明確な相関はなく、遺伝子-環境相互作用が関与する可能性がある¹⁾。

ハンチントン病におけるOMAの病態：前頭・頭頂眼野/皮質→基底核→上丘→脳幹→小脳への下行入力経路の機能障害が主要機序と考えられている⁶⁾。CAGリピート数が多いほど眼異常がより早期に出現する傾向がある⁶⁾。頭部-眼球の協調障害は小脳機能障害を反映しており、頭部運動に対して眼球運動の潜時がより大きくなる⁶⁾。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

AOA4の表現型拡大

Freitas et al.（2021）は52歳・58歳姉妹に新規PNKP変異（c.1029+2T>CとC.1221_1223delの複合ヘテロ接合）を報告した¹⁾。従来のAOA4患者は全員が思春期に車椅子依存となっていたが、本症例では成人期まで自立歩行が可能でてんかんを合併していた。AOA4の臨床スペクトラムの拡大を示す知見であり、成人期まで経過した症例での同疾患の認識が重要である。

AOA2と卵巣不全・生殖機能障害

Kinkar et al.（2021）はSETX exon 6ヘテロ接合欠失を有するAOA2の21歳女性でFSH 30.19 IU/L・LH 28.78 IU/L（閉経期相当）の卵巣不全を報告した²⁾。SETX遺伝子の精子形成・生殖細胞発達における新たな役割を示唆する報告であり、AOA2患者全例でホルモン検査・生殖能評価を推奨している。

AOA2のバリアント解釈と多型判定

Perry et al.（2021）は16歳男性でSETXの2つの明確な病原性変異を同定した³⁾。追加で検出されたc.1807A>GとC.1957C>Aの配列変化はgnomADで比較的頻度が高く（それぞれ691/143,320と916/143,216）、良性多型の可能性が示唆された。遺伝子パネル検査における多型と病原性変異の解釈の重要性を示す報告である。

SETX関連疾患スペクトラムの拡大とRNA-seqによる機能的診断

Hadjinicolaou et al.（2021）はSETX de novo p.Thr8Met変異を有する2名の非血縁患者で早期発症重症多発神経障害を報告した⁴⁾。WGCNA（重み付き遺伝子共発現ネットワーク解析）によりALS4特異的転写シグネチャーが同定され、RNA-seqを用いた機能的診断ツールとしての可能性が提示された。

AOA1の遺伝子型-表現型相関

Albaradie et al.（2022）はAPTX遺伝子変異による18の病原性変異が39家系で同定されたことを報告した⁵⁾。p.Pro206Leu/p.Val263Gly変異はc.689-690insT変異より軽症（歩行障害軽度・OMA軽度・認知障害なし）であり、c.689-690insT変異は歩行不能率が高く早期発症・低アルブミン血症を伴うより重症な表現型を示した。遺伝子型が予後予測に役立つ可能性を示す。

OMAが若年性ハンチントン病の初期指標

Innes et al.（2023）は14歳男性でOMAが若年性ハンチントン病（CAG 74）の初発症状であった症例を報告した⁶⁾。OMA＋パーキンソニズムを呈する思春期患者における若年性HDの積極的な鑑別の重要性を示す。三反復配列検査はマイクロアレイ・エクソーム検査では検出できないため別途施行が必須である。

ジュベール症候群における同義変異の病原性

Tuncel et al.（2021）はAHI1のホモ接合同義変異c.2106G>Aを有するジュベール症候群患者を報告した⁷⁾。同義変異がスプライシングに影響する可能性を示唆し、繊毛病の分子診断において同義変異を見落とさないことの重要性を提起した。

8. 参考文献

Freitas E, Costa O, Rocha S. A New Phenotype of Ataxia With Oculomotor Apraxia Type 4. Cureus. 2021;13(2):e13601. doi:10.7759/cureus.13601. PMID:33654647; PMCID:PMC7914377.
Kinkar JS, Jameel PZ, Kumawat BL, Kalbhor P. Heterozygous deletion in exon 6 of STEX gene causing ataxia with oculomotor apraxia type 2 (AOA2) with ovarian failure. BMJ Case Rep. 2021;14:e241767.
Perry MD, Evans MJ, Byrd PJ, Taylor MR. Biallelic Mutation of SETX and Additional Likely “In Cis” SETX Sequence Change in Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. Journal of pediatric genetics. 2021;10(4):311-314. doi:10.1055/s-0040-1713909. PMID:34849277; PMCID:PMC8608479.
Hadjinicolaou A, Ngo KJ, Conway DY, Provias JP, Baker SK, Brady LI, et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta neuropathologica communications. 2021;9(1):194. doi:10.1186/s40478-021-01277-5. PMID:34922620; PMCID:PMC8684165.
Albaradie R, Alharbi A, Alsaffar G, Alhamad B, Bashir S. Ataxia with oculomotor apraxia type 1 associated with mutation in the APTX gene: A case study and literature review. Experimental and therapeutic medicine. 2022;24(6):709. doi:10.3892/etm.2022.11645. PMID:36382100; PMCID:PMC9638520.
Innes EA, Qiu J, Morales-Briceño H, Farrar MA, Mohammad SS. Oculomotor Apraxia as an Early Presenting Sign of Juvenile-Onset Huntington’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2023;10(S3):S12-S14. doi:10.1002/mdc3.13775.
Tuncel G, Kaymakamzade B, Engindereli Y, Temel SG, Ergoren MC. A Homozygous Synonymous Variant Likely Cause of Severe Ciliopathy Phenotype. Genes. 2021;12(6). doi:10.3390/genes12060945. PMID:34205586; PMCID:PMC8234327.