Apraxia oculomotora (OMA) é um déficit ou ausência da capacidade de iniciar movimentos oculares voluntários, especialmente sacadas (movimentos oculares rápidos).
Foi relatado pela primeira vez pelo oftalmologista americano David Glendenning Cogan em 1953. Pacientes com OMA têm dificuldade em direcionar conscientemente o olhar para objetos que chamam a atenção. No entanto, em outras situações, eles podem mover os olhos livremente para a esquerda e para a direita. Para capturar objetos no campo de visão, eles usam movimentos vigorosos da cabeça (head thrusting) ou piscadelas como movimentos compensatórios.
Há um ponto digno de nota sobre o nome. A verdadeira “apraxia” refere-se à incapacidade de iniciar movimentos aprendidos voluntariamente. Como os movimentos oculares não são considerados movimentos aprendidos, há debate sobre se a OMA é uma verdadeira apraxia. Além disso, na doença de Huntington juvenil, a OMA é interpretada como uma perda do controle sacádico voluntário, e não como um distúrbio do planejamento motor6).
A OMA é amplamente classificada em OMA congênita (tipo Cogan) e OMA adquirida. No primeiro relato de Cogan, foi descrita como um distúrbio do olhar horizontal, mas casos posteriores relataram quadros clínicos diversos que não se limitam necessariamente à direção horizontal.
QA apraxia oculomotora é uma verdadeira "apraxia"?
A
A verdadeira apraxia refere-se à incapacidade de iniciar “movimentos aprendidos” voluntariamente. Como os movimentos oculares não são considerados movimentos aprendidos, há objeções em chamar a OMA de verdadeira apraxia. Além disso, na doença de Huntington juvenil e outras, é interpretada como perda do controle sacádico voluntário6), e o termo “apraxia” é usado por razões históricas.
Dificuldade de fixação: Dificuldade em fixar o olhar em um alvo desde a infância. Devido ao mau rastreamento visual, pode ser inicialmente confundida com cegueira ou deficiência visual.
Movimentos impulsivos da cabeça: Aparecimento de movimentos violentos da cabeça ao tentar olhar para um objeto que chama a atenção. Torna-se evidente quando o controle da cabeça é estabelecido por volta dos 6 meses de idade.
Sintomas da OMA Adquirida:
Dificuldade de movimentação do olhar: Dificuldade em mover o olhar para um objeto que chama a atenção. Geralmente não acompanhada de diplopia (devido ao distúrbio conjugado).
QPor que crianças com OMA congênita são frequentemente confundidas com 'cegueira'?
A
Na infância, a dificuldade de fixação e o mau rastreamento são proeminentes, dificultando a diferenciação de deficiência visual. No entanto, os movimentos oculares que utilizam o reflexo vestíbulo-ocular (RVO) são preservados, permitindo manter o olhar ao mover a cabeça. Com o crescimento, desenvolvem-se movimentos compensatórios com a cabeça, tornando a dificuldade de fixação evidente e frequentemente levando ao diagnóstico.
Movimento de cabeça impulsivo (head thrust): Ao desviar o olhar para um novo alvo, a cabeça é virada excessivamente na direção do olhar, o olho é arrastado para capturar o alvo e, em seguida, a cabeça é lentamente retornada à posição original enquanto mantém a fixação. Isso utiliza o mecanismo do reflexo vestíbulo-ocular (RVO) para posicionar o alvo à frente.
Ativação do RVO: A cabeça é virada amplamente até ultrapassar o alvo, causando a rotação da endolinfa nos canais semicirculares, que desencadeia o movimento ocular.
Ausência da fase rápida do nistagmo optocinético e vestibular: Como a fase rápida não funciona, ocorre “travamento”, a fase lenta não é inibida e o olho desvia até o limite mecânico.
Hipometria sacádica e movimentos oculares de perseguição de baixo ganho: ambos estão presentes. Os movimentos oculares verticais geralmente permanecem normais.
OMA adquirida
Comprometimento seletivo das sacadas voluntárias: Apenas os movimentos oculares impulsivos voluntários são seletivamente comprometidos, com preservação de alguns movimentos oculares, um fenômeno dissociativo característico.
Sacadas verticais também comprometidas: Ao contrário da forma congênita, os movimentos oculares impulsivos verticais também são comprometidos (ponto de diferenciação importante da forma congênita).
Desaparecimento dos movimentos de perseguição: Os movimentos de perseguição também podem desaparecer, mas o reflexo vestíbulo-ocular é preservado.
Movimentos cefálicos impulsivos: Podem ser observados movimentos cefálicos impulsivos, como nos casos congênitos.
Na AOA (Ataxia com OMA), os seguintes achados são adicionados:
AOA1: Perda da inibição do VOR. Iniciação da sacada normal, mas hipométrica e sequencial.
AOA2: OMA é observada em cerca de 51% dos pacientes. Movimentos de balançar a cabeça ocorrem apenas em alguns pacientes.
AOA4 (Novo fenótipo): Apresenta OMA, disartria cerebelar, distonia e ataxia de marcha; casos com deambulação independente até a idade adulta foram relatados1).
Doença de Huntington juvenil: Ocorre atraso na iniciação da sacada (OMA) e paralisia do olhar superior, progredindo para paralisia ocular completa6).
Considerada uma doença genética, mas o padrão de herança é desconhecido e é idiopática. A morbidade durante a gravidez e o período perinatal são fatores de risco. Pode estar associada a atraso no desenvolvimento, hipotonia e distúrbios da fala. Tanto os movimentos oculares horizontais impulsivos quanto os movimentos de perseguição suave estão ausentes, e presume-se a existência de um distúrbio de comunicação com o cérebro.
Lesão aguda bilateral dos lobos frontal ou frontoparietal causa perda de sacadas e movimentos de perseguição (reflexo vestíbulo-ocular preservado). As principais causas incluem:
Lesões bilaterais do hemisfério cerebral posterior
Distúrbio do Campo Ocular Frontal (FEF) • Infarto bilateral dos gânglios da base
Degeneração espinocerebelar • Coreia de Huntington • Atrofia olivopontocerebelar
Encefalopatia anóxica (após parada cardíaca ou cirurgia de revascularização do miocárdio)
Síndrome de Balint: um tipo de OMA adquirida. Causada por lesão nos lobos parietal-occipital, apresentando três sintomas principais: paralisia do olhar psíquico, ataxia óptica e distúrbio da atenção visual.
Causas genéticas (principais grupos de doenças associadas à OMA)
AOA4: Sintomas extrapiramidais graves, neuropatia, progressão rápida, atrofia cerebelar. Segunda ataxia recessiva mais comum em Portugal após ataxia de Friedreich1).
A-T: Ataxia, coreia, mioclonia, telangiectasia conjuntival. OMA horizontal + vertical (cerca de 1/3). AFP elevada. Risco aumentado de leucemia e linfoma.
Síndrome de Joubert: Sinal do dente molar, ataxia troncular, OMA, padrão respiratório anormal, hipotonia, deficiência intelectual 7).
Doença de Huntington juvenil: OMA pode ser sintoma inicial (cerca de 20%). Parkinsonismo, distonia, oftalmoplegia progressiva 6).
Outras doenças relacionadas incluem: abetalipoproteinemia (deficiência de vitamina E), síndrome de Alagille, síndrome de Cockayne, doença de Gaucher, doença de Niemann-Pick tipo C, doença de Wilson.
QComo diferenciar os tipos de ataxia com apraxia oculomotora (AOA)?
A
A diferenciação é feita pelo padrão de biomarcadores (AFP, albumina, colesterol), idade de início e presença de neuropatia. Na AOA1, a hipoalbuminemia é característica; na AOA2, a AFP está elevada em 98% dos casos e pode haver insuficiência ovariana2). A-T cursa com imunoglobulinas baixas e risco de neoplasias. O diagnóstico definitivo requer teste genético.
A OMA é diagnosticada principalmente clinicamente. Nos casos congênitos, confirmar os movimentos impulsivos característicos da cabeça (head thrust) e a conversão do olhar usando o VOR é o primeiro passo no diagnóstico. A confirmação do desaparecimento da fase rápida do nistagmo induzido no teste rotatório é útil para o diagnóstico.
Os achados neurorradiológicos podem ser normais. A RM é o exame de imagem mais importante, com avaliação focada na fossa posterior e no verme cerebelar.
Atrofia ou hipoplasia do verme cerebelar: Encontrada em muitas doenças de base da OMA.
Anormalidades do corpo caloso (raras) e anormalidades do quarto ventrículo também foram relatadas.
AOA4: A RM mostra atrofia cerebelar em todos os casos1).
AOA2: Atrofia cerebelar acentuada do verme e hemisférios na RM. Tronco encefálico preservado 2).
Os perfis de biomarcadores de cada doença são mostrados comparativamente.
Biomarcador
AOA1
AOA2
AOA4
A-T
AFP
Elevado
Elevado (98%)
Elevado
Elevado
Albumina
Diminuído
Normal
Normal a diminuído
Normal
Colesterol
Elevado
Frequentemente elevado
Elevado
Normal
Imunoglobulina
Normal
Normal
Normal
Reduzido
Na AOA2, o desaparecimento do sinal hipointenso em SWI/FLAIR do núcleo denteado foi relatado como um biomarcador de alta sensibilidade e especificidade 2).
Teste genético: Realizado quando há suspeita de AOA1 ou AOA2. O painel de sequenciamento de nova geração (NGS) é útil 5).
Western blot: Na AOA2, pode-se confirmar a redução da senataxina. A-T e AOA1 podem ser excluídos se a proteína ATM e a aprataxina estiverem normais 3).
Estudo de condução nervosa: Na AOA2, pode-se detectar neuropatia sensório-motora axonal 2, 3).
Teste de repetições em trincas: Se a DH juvenil estiver no diagnóstico diferencial, a contagem de repetições CAG é obrigatória. Não é detectável por exoma ou microarray, sendo necessário exame separado 6).
Abaixo estão os diagnósticos diferenciais mais importantes.
Ataxia infantil + OMA: A-T, AOA1, AOA2, síndrome de Joubert, doença de Niemann-Pick tipo C
OMA + Parkinsonismo: HD juvenil, AOA2, doenças relacionadas ao PLA2G6
Os movimentos cefálicos impulsivos compensatórios tendem a remitir espontaneamente e tornar-se menos perceptíveis com o crescimento, devido à melhora das sacadas e à aquisição de estratégias compensatórias. Na OMA congênita, é fundamental pesquisar a presença de doenças associadas. A reabilitação para distúrbios do sistema nervoso central relacionados à visão pode ser eficaz em alguns casos.
AOA1: Atualmente, não há tratamento específico. A reabilitação (fisioterapia, terapia ocupacional e fonoaudiologia) é o pilar do tratamento 5).
AOA2: Realizar fisioterapia, terapia ocupacional e fonoaudiologia como terapia de suporte. Suplementar cálcio e vitamina D para risco de osteoporose 2). Aconselhamento genético é recomendado 2).
Controle de epilepsia na AOA4: Relatado caso sem recorrência de crises com levetiracetam (3 g/dia) + topiramato (200 mg/dia) 1). Também relatado caso com fenobarbital (100 mg/dia) 1).
Controle lipídico na AOA4: Atorvastatina 10 mg/dia foi utilizada 1).
DH juvenil: Não há tratamento curativo, realizar terapia sintomática para epilepsia, distonia e espasticidade 6).
Recomenda-se o manejo por equipe multidisciplinar incluindo família, enfermeiros, pediatra, neurologista, fisioterapeuta, conselheiro genético e educador.
QA OMA melhora com o tratamento?
A
O tipo congênito de Cogan tende a melhorar espontaneamente com o crescimento, com a aquisição de estratégias compensatórias para sacadas. Já nas ataxias hereditárias como AOA1, AOA2 e AOA4, não há tratamento curativo, sendo o foco em terapia sintomática e reabilitação 5). Na OMA adquirida, o tratamento adequado da doença de base é a chave para a melhora dos sintomas.
Problemas de desenvolvimento nas seguintes estruturas neurais envolvidas nos movimentos oculares horizontais voluntários são sugeridos como causa.
Campos Oculares Frontais (Frontal Eye Fields: FEF): Localizados na área de Brodmann 8, conduzem movimentos oculares sacádicos para o lado contralateral.
Colículo Superior (Superior colliculus): Envolvido no controle de sacadas guiadas visualmente.
Formação reticular pontina paramediana (PPRF): Centro dos movimentos oculares horizontais.
Fascículo longitudinal medial (FLM): Conecta o núcleo do nervo abducente ao núcleo do reto medial do nervo oculomotor, coordenando os movimentos oculares conjugados.
Também se suspeita de lesão na fossa posterior, especialmente no vermis cerebelar, e a avaliação por RM é importante. O fato de os sintomas oculares em crianças melhorarem com o crescimento apoia essa hipótese de “problema do desenvolvimento”, mas o atraso no desenvolvimento frequentemente persiste.
O principal mecanismo é o bloqueio da entrada cortical devido a danos na via descendente do campo ocular frontal e parietal para o colículo superior e tronco encefálico.
As informações dos movimentos oculares sacádicos da área 8 do lobo frontal são transmitidas ao PPRF contralateral.
As informações do movimento de perseguição suave são transmitidas da área 19 do lobo occipital para o PPRF ipsilateral.
O reflexo vestíbulo-ocular é preservado porque não passa pelo PPRF, mas sim pelo trajeto canais semicirculares → nervo vestibular → núcleos vestibulares → diretamente para o núcleo do abducente contralateral.
Essa diferença de via explica por que o VOR é preservado em lesões acima do PPRF.
Patofisiologia molecular da AOA1: A aprataxina (família tríade histidina) codificada pelo gene APTX está envolvida na reparação por excisão de nucleotídeos e reparo de quebra de fita simples de DNA5). A instabilidade da aprataxina leva ao acúmulo de quebras de fita simples de DNA, causando neurodegeneração5). A mutação mais comum no Japão é c.689-690insT, enquanto em Portugal é c.837G>A5).
Patofisiologia molecular da AOA2: A senataxina (helicase de DNA/RNA com 2.677 aminoácidos) codificada pelo gene SETX está envolvida na regulação da transcrição, processamento de RNA, manutenção da estabilidade genômica, resposta a danos no DNA, neurogênese e regulação da autofagia3, 4). A maioria das mutações está concentrada no domínio helicase DNA/RNA C-terminal (aminoácidos 1931-2456)3).
Mutações de perda de função (loss-of-function) → AOA2 (autossômica recessiva). Mutações de ganho de função (gain-of-function) → ALS4 (autossômica dominante) resultando em fenótipos de doença contrastantes 4). WGCNA (Análise de Rede de Coexpressão Gênica Ponderada) mostrou que AOA2 e ALS4 têm perfis de expressão gênica distintos 4).
Patologia molecular da AOA4: A proteína PNKP codificada pelo gene PNKP está envolvida nas vias de reparo de quebra de fita simples (SSB) e dupla (DSB) do DNA 1). Inicialmente associada à encefalopatia epiléptica infantil precoce tipo 10, posteriormente foi identificada como ataxia com OMA 1). Não há correlação clara entre o tipo/local da mutação e o fenótipo, e interações gene-ambiente podem estar envolvidas 1).
Patologia da OMA na doença de Huntington: Acredita-se que o mecanismo principal seja a disfunção da via de entrada descendente do córtex ocular frontoparietal/córtex → gânglios da base → colículo superior → tronco encefálico → cerebelo 6). Quanto maior o número de repetições CAG, mais cedo as anormalidades oculares tendem a aparecer 6). O comprometimento da coordenação cabeça-olho reflete disfunção cerebelar, com latência dos movimentos oculares maior em relação aos movimentos da cabeça 6).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Freitas et al. (2021) relataram novas mutações no PNKP (c.1029+2T>C e c.1221_1223del em heterozigose composta) em duas irmãs de 52 e 58 anos 1). Todos os pacientes anteriores com AOA4 tornaram-se dependentes de cadeira de rodas na adolescência, mas neste caso, eles conseguiam andar de forma independente até a idade adulta e apresentavam epilepsia. Esses achados indicam uma expansão do espectro clínico da AOA4, sendo importante reconhecer a doença em casos que progridem até a idade adulta.
AOA2 e Insuficiência Ovariana e Disfunção Reprodutiva
Kinkar et al. (2021) relataram insuficiência ovariana (FSH 30,19 UI/L, LH 28,78 UI/L, equivalente à menopausa) em uma mulher de 21 anos com AOA2 que apresentava deleção heterozigótica no éxon 6 do gene SETX 2). Este relato sugere um novo papel do gene SETX na espermatogênese e no desenvolvimento de células germinativas, e recomenda exames hormonais e avaliação da fertilidade em todos os pacientes com AOA2.
Interpretação de Variantes e Determinação de Polimorfismos na AOA2
Perry et al. (2021) identificaram duas mutações patogênicas claras no gene SETX em um homem de 16 anos3). As alterações de sequência adicionais detectadas, c.1807A>G e c.1957C>A, apresentaram frequência relativamente alta no gnomAD (691/143.320 e 916/143.216, respectivamente), sugerindo possível polimorfismo benigno. Este relatório demonstra a importância da interpretação de polimorfismos e mutações patogênicas em testes de painel genético.
Expansão do espectro de doenças relacionadas ao SETX e diagnóstico funcional por RNA-seq
Hadjinicolaou et al. (2021) relataram neuropatia múltipla grave de início precoce em dois pacientes não aparentados com mutação SETX de novo p.Thr8Met 4). A análise de rede de coexpressão gênica ponderada (WGCNA) identificou uma assinatura transcricional específica da ALS4, sugerindo o potencial do RNA-seq como ferramenta diagnóstica funcional.
Albaradie et al. (2022) relataram que 18 mutações patogênicas no gene APTX foram identificadas em 39 famílias 5). A mutação p.Pro206Leu/p.Val263Gly foi mais leve (distúrbio de marcha leve, OMA leve, sem comprometimento cognitivo) em comparação com a mutação c.689-690insT, que apresentou maior taxa de incapacidade de andar, início precoce e fenótipo mais grave com hipoalbuminemia. Isso sugere que o genótipo pode ajudar na predição do prognóstico.
OMA como Indicador Precoce da Doença de Huntington Juvenil
Innes et al. (2023) relataram o caso de um menino de 14 anos com OMA como sintoma inicial da doença de Huntington juvenil (CAG 74)6). Isso demonstra a importância do diagnóstico diferencial ativo para DH juvenil em pacientes adolescentes com OMA e parkinsonismo. Como o teste de repetições de tripletos não pode ser detectado por microarray ou teste de exoma, sua realização separada é essencial.
Patogenicidade de mutações sinônimas na síndrome de Joubert
Tuncel et al. (2021) relataram um paciente com síndrome de Joubert com mutação sinônima homozigótica c.2106G>A em AHI17). Isso sugere que mutações sinônimas podem afetar o splicing, destacando a importância de não negligenciar mutações sinônimas no diagnóstico molecular de ciliopatias.
Freitas E, Costa O, Rocha S. A New Phenotype of Ataxia With Oculomotor Apraxia Type 4. Cureus. 2021;13(2):e13601.
Kinkar JS, Jameel PZ, Kumawat BL, Kalbhor P. Heterozygous deletion in exon 6 of STEX gene causing ataxia with oculomotor apraxia type 2 (AOA2) with ovarian failure. BMJ Case Rep. 2021;14:e241767.
Perry MD, Evans MJ, Byrd PJ, Taylor MR. Biallelic Mutation of SETX and Additional Likely “In Cis” SETX Sequence Change in Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. J Pediatr Genet. 2021;10:311-314.
Hadjinicolaou A, Ngo KJ, Conway DY, et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta Neuropathol Commun. 2021;9:194.
Albaradie R, Alharbi A, Alsaffar G, Alhamad B, Bashir S. Ataxia with oculomotor apraxia type 1 associated with mutation in the APTX gene: A case study and literature review. Exp Ther Med. 2022;24:709.
Innes EA, Qiu J, Morales-Briceño H, Farrar MA, Mohammad SS. Oculomotor Apraxia as an Early Presenting Sign of Juvenile-Onset Huntington’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2023;10(S3):S12-S14.
Tuncel G, Kaymakamzade B, Engindereli Y, Temel SG, Ergoren MC. A Homozygous Synonymous Variant Likely Cause of Severe Ciliopathy Phenotype. Genes. 2021;12:945.
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