A síndrome de Vici é uma doença multiorgânica rara de herança autossômica recessiva causada por mutações de perda de função no gene EPG5 no braço longo do cromossomo 18 (18q). É caracterizada por cinco características principais: agenesia congênita do corpo caloso, catarata bilateral, hipopigmentação da pele e cabelo, cardiomiopatia e imunodeficiência.
Foi relatada pela primeira vez em 1988 por Carlo Vici. Os irmãos relatados apresentavam atraso grave no desenvolvimento psicomotor e infecções pulmonares recorrentes, falecendo de pneumonia brônquica aos 2 e 3 anos de idade. Posteriormente, em 1999, Del Campo e colaboradores relataram mais 4 casos, apoiando a herança autossômica recessiva, pois incluíam irmãos de ambos os sexos nascidos de pais não afetados. Entre 2002 e 2017, mais 26 casos foram relatados, totalizando menos de 100 casos relatados até o momento [1,2].
Embora a doença seja muito rara, oftalmologistas que examinam catarata bilateral com anormalidades multiorgânicas devem considerá-la como um dos diagnósticos diferenciais.
QQuão rara é a síndrome de Vici?
A
O número de casos relatados em todo o mundo é inferior a 100, sendo extremamente rara. Desde o primeiro relato em 1988, apenas cerca de 30 casos foram relatados em aproximadamente 30 anos. É uma doença genética multiorgânica rara e, na área oftalmológica, pode ser percebida inicialmente como catarata bilateral.
A síndrome de Vici é causada por mutações de perda de função no gene EPG5[3].
O gene EPG5 está localizado no braço longo do cromossomo 18 (18q) e está envolvido na via da autofagia. A autofagia é uma via de múltiplas etapas que funciona como mecanismo de eliminação de resíduos no corpo, sendo particularmente ativa nos tecidos nervoso e muscular[2,3].
Devido à herança autossômica recessiva, os pais da criança afetada geralmente são portadores assintomáticos. O risco de desenvolver a doença aumenta se os pais forem consanguíneos (casamento entre parentes).
Para o diagnóstico definitivo da síndrome de Vici, além das características clínicas sugestivas, é necessária a confirmação da mutação EPG5 por teste genético. As oito principais características incluem: “agenesia do corpo caloso, catarata, hipopigmentação, cardiomiopatia, imunodeficiência, atraso no desenvolvimento, microcefalia e distúrbio de crescimento” [1,2,5].
QQual é o exame mais importante para diagnosticar a síndrome de Vici?
A
Os mais importantes são a confirmação da agenesia do corpo caloso por ressonância magnética cerebral e a identificação da mutação no gene EPG5 por teste genético. A avaliação oftalmológica para catarata, anormalidades do nervo óptico e hipopigmentação retiniana, e o ecocardiograma para cardiomiopatia completam a base do diagnóstico clínico.
Não existe tratamento curativo para a síndrome de Vici. O cuidado médico é principalmente de suporte, incluindo o manejo de sintomas específicos que afetam múltiplos órgãos [1,5].
Manejo da imunodeficiência: Administração de imunoglobulina intravenosa (IVIG). Profilaxia com antibióticos para infecções.
Manejo da cardiomiopatia: Coordenação com cardiologista.
Suporte ao neurodesenvolvimento: Fisioterapia, terapia ocupacional, fonoaudiologia e outras reabilitações.
Manejo de crises epilépticas: Uso de medicamentos antiepilépticos adequados.
A catarata pode ser corrigida cirurgicamente, mas a gravidade da condição sistêmica e o prognóstico esperado devem ser cuidadosamente considerados. Em casos com doença grave do sistema nervoso central ou resposta ruim ao VEP, a melhora da função visual não é esperada, portanto a cirurgia pode não ser indicada.
Na catarata congênita, se a deterioração da função visual for progressiva e a cirurgia for considerada capaz de melhorar a função visual de forma definitiva, a cirurgia é realizada ativamente. Em casos onde a cooperação da família para o treinamento visual pós-operatório não está disponível, é necessária uma decisão cautelosa.
A proteína EPG5 é responsável por transportar e fundir autofagossomos (autophagosomes) contendo produtos celulares danificados ou desnecessários aos lisossomos (lysosomes) para digestão [3].
Quando a mutação do EPG5 causa disfunção na via autofágica, os autofagossomos não conseguem se fundir aos lisossomos e se acumulam na célula. Acredita-se que isso cause disfunção celular, mas ainda não está completamente esclarecido se é devido ao acúmulo de autofagossomos ou a outros efeitos a jusante desconhecidos [2,3].
A via da autofagia é particularmente ativa nos tecidos nervoso e muscular. Isso explica parcialmente os sintomas do músculo esquelético, miocárdio e cérebro na síndrome de Vich.
A proteína EPG5 também desempenha um papel no sistema imunológico, e acredita-se que este seja o mecanismo do aumento da suscetibilidade a infecções virais e bacterianas.
A autofagia desempenha um papel importante na manutenção da transparência do cristalino. As células das fibras do cristalino utilizam a autofagia para remover organelas durante o processo de maturação. Acredita-se que a disfunção autofágica causada pela mutação EPG5 prejudique o mecanismo de manutenção da transparência do cristalino, resultando em catarata bilateral.
Além disso, as causas da catarata congênita incluem hereditariedade (autossômica dominante, autossômica recessiva, recessiva ligada ao sexo), infecção intrauterina, distúrbios metabólicos (como galactosemia, hipocalcemia, homocistinúria), anormalidades cromossômicas (como síndrome de Down) e doenças e síndromes sistêmicas (doenças ósseas, doenças do sistema nervoso central, doenças musculares). A síndrome de Vici é classificada como “catarata congênita associada a doenças e síndromes sistêmicas”.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)
Abordagens terapêuticas para corrigir o defeito de autofagia causado pela mutação EPG5 estão sendo estudadas em nível de pesquisa básica. A busca por compostos que promovam a ativação da via autofágica e a restauração da função do EPG5 por terapia gênica são alvos terapêuticos promissores no futuro. No entanto, ainda não chegaram à aplicação clínica.
A disseminação do sequenciamento de nova geração (NGS) permitiu a identificação mais rápida e precisa de mutações no gene EPG5. Espera-se que isso reduza o atraso no diagnóstico e possibilite o início precoce da terapia de suporte.
Por meio de estudos comparativos com doenças relacionadas, como síndrome de Chediak-Higashi e síndrome de Griscelli, que compartilham hipopigmentação e imunodeficiência, a compreensão da fisiopatologia da síndrome de Vici está avançando.
Byrne S, Dionisi-Vici C, Smith L, Gautel M, Jungbluth H. Vici syndrome: a review.Orphanet J Rare Dis. 2016;11:21. PMID: 26927810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26927810/
Byrne S, Jansen L, U-King-Im JM, et al. EPG5-related Vici syndrome: a paradigm of neurodevelopmental disorders with defective autophagy.Brain. 2016;139(Pt 3):765-781. PMID: 26917586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26917586/
Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, et al. Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy.Nat Genet. 2013;45(1):83-87. PMID: 23222957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222957/
Filloux FM, Hoffman RO, Viskochil DH, Jungbluth H, Creel DJ. Ophthalmologic features of Vici syndrome.J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2014;51(4):214-220. PMID: 24779424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779424/
Abidi KT, Kamal NM, Bakkar AA, et al. Vici syndrome with pathogenic homozygous EPG5 gene mutation: A case report and literature review.Medicine (Baltimore). 2020;99(43):e22302. PMID: 33120733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33120733/
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