Синдром Вичи (Vici syndrome) — редкое аутосомно-рецессивное мультиорганное заболевание, вызванное мутациями с потерей функции в гене EPG5 на длинном плече хромосомы 18 (18q). Его пять основных признаков: врожденная агенезия мозолистого тела, двусторонняя катаракта, гипопигментация кожи и волос, кардиомиопатия и иммунодефицит.
Впервые описан в 1988 году Карло Вичи. Сообщалось о брате и сестре с тяжелой задержкой психомоторного развития и рецидивирующими легочными инфекциями, которые умерли от бронхопневмонии в возрасте 2 и 3 лет. В 1999 году Дель Кампо и соавт. сообщили еще о 4 случаях, включая сибсов от здоровых родителей, что подтвердило аутосомно-рецессивное наследование. С 2002 по 2017 год было сообщено еще о 26 случаях, и общее число зарегистрированных случаев составляет менее 100 [1,2].
Хотя это заболевание очень редкое, офтальмологи, обследующие двустороннюю катаракту в сочетании с мультиорганными аномалиями, должны учитывать его в дифференциальной диагностике.
QНасколько редок синдром Вичи?
A
Во всем мире зарегистрировано менее 100 случаев, что делает его крайне редким. С момента первого описания в 1988 году за примерно 30 лет было сообщено лишь около 30 случаев. Это редкое генетическое мультиорганное заболевание, которое иногда впервые выявляется в офтальмологии как двусторонняя катаракта.
Заболевание часто начинается в течение первого года жизни. Нарушение зрения, вызванное двусторонней катарактой, является основной офтальмологической жалобой.
Нарушение зрения : из-за двусторонней катаракты. При помутнении, блокирующем зрительную ось, без раннего вмешательства прогрессирует амблиопия.
Нистагм : возникает из-за нарушения зрения или аномалий центральной нервной системы.
Двусторонняя катаракта : встречается в 75% случаев. Один из классических диагностических признаков [1,4].
Гипоплазия/атрофия зрительного нерва : может наблюдаться гипоплазия зрительного нерва или атрофия зрительного нерва [4].
Гипопигментация сетчатки : выявляется при осмотре глазного дна [4].
Дисплазия фовеа : на ОКТ типичное альбинотическое уменьшение углубления фовеа или дисплазия [4].
Неправильное направление зрительного пути : В некоторых случаях при исследовании ВПЗП (VEP) выявляется неправильное направление зрительного пути (optic pathway misrouting) [4].
Системные проявления
Аномалии головного мозга : Агенезия мозолистого тела, гипоплазия моста, задержка миелинизации.
Нарушения нервно-психического развития : Тяжелая задержка развития, микроцефалия.
Кардиомиопатия : Нарушение функции сердца. Подтверждается эхокардиографией.
Гипопигментация : Снижение пигментации кожи и волос (альбиноидный вид).
Иммунодефицит: причина рецидивирующих инфекций. Также может возникать миопатия скелетных мышц.
При осмотре глазного дна могут выявляться снижение пигментации сетчатки или атрофия зрительного нерва. Оптическая когерентная томография (ОКТ) показывает гипоплазию фовеа и уменьшение фовеального углубления, аналогично пациентам с типичным альбинизмом.
Синдром Вичи вызывается мутациями с потерей функции гена EPG5 [3].
Ген EPG5 расположен на длинном плече хромосомы 18 (18q) и участвует в пути аутофагии. Аутофагия — это многоэтапный процесс, служащий механизмом утилизации отходов в организме, особенно активный в нервной и мышечной тканях [2,3].
Вследствие аутосомно-рецессивного наследования родители больного ребенка обычно являются бессимптомными носителями. Риск заболевания повышен при кровном родстве родителей (инцест).
Для окончательной диагностики синдрома Вичи, помимо клинически предполагаемых признаков, необходимо подтверждение мутации EPG5 с помощью генетического тестирования. Восемь основных признаков включают: «агенезия мозолистого тела, катаракта, гипопигментация, кардиомиопатия, иммунодефицит, задержка развития, микроцефалия и нарушение роста» [1,2,5].
QКакой тест наиболее важен для диагностики синдрома Вичи?
A
Подтверждение агенезии мозолистого тела с помощью МРТ головного мозга и выявление мутации гена EPG5 с помощью генетического тестирования являются наиболее важными. Офтальмологическая оценка для подтверждения катаракты, аномалий зрительного нерва и гипопигментации сетчатки, а также эхокардиография для оценки кардиомиопатии обеспечивают основу для клинического диагноза.
Этиологического лечения синдрома Вичи не существует. Медицинская помощь в основном является поддерживающей (supportive care) и включает лечение специфических симптомов, затрагивающих несколько органов [1,5].
Катаракта поддается хирургическому лечению, однако необходимо тщательно учитывать тяжесть общего состояния и ожидаемый прогноз. У пациентов с тяжелыми заболеваниями центральной нервной системы или плохой реакцией на ЗВП улучшение зрительных функций маловероятно, поэтому операция может быть не показана.
При врожденной катаракте, если зрительная функция ухудшается и операция может достоверно улучшить ее, проводится активное хирургическое вмешательство. В случаях, когда невозможно получить семейную поддержку для послеоперационной тренировки амблиопии, требуется осторожное принятие решения.
Белок EPG5 отвечает за транспорт и слияние аутофагосом (содержащих поврежденные или ненужные клеточные продукты) с лизосомами, которые их переваривают [3].
Когда путь аутофагии нарушен из-за мутации EPG5, аутофагосомы не могут слиться с лизосомами и накапливаются в клетке. Считается, что это вызывает клеточную дисфункцию, но до конца не выяснено, связано ли это с накоплением аутофагосом или с другими неизвестными нисходящими эффектами [2,3].
Путь аутофагии особенно активен в нервной и мышечной тканях. Это объясняет некоторые симптомы синдрома Вичи, затрагивающие скелетные мышцы, миокард и головной мозг.
Белок EPG5 также играет роль в иммунной системе, что считается механизмом повышенной восприимчивости к вирусным и бактериальным инфекциям.
Аутофагия также играет важную роль в поддержании прозрачности хрусталика. Клетки хрусталиковых волокон используют аутофагию для удаления органелл в процессе созревания. Нарушение аутофагии, вызванное мутацией EPG5, повреждает механизм поддержания прозрачности хрусталика, что приводит к двусторонней катаракте.
Кроме того, этиология врожденной катаракты включает наследственные факторы (аутосомно-доминантный, рецессивный, сцепленный с полом рецессивный), внутриутробные инфекции, метаболические нарушения (галактоземия, гипокальциемия, гомоцистинурия и др.), хромосомные аномалии (синдром Дауна и др.) и системные заболевания или синдромы (заболевания костей, центральной нервной системы, мышц и др.). Синдром Вичи классифицируется как «врожденная катаракта, ассоциированная с системным заболеванием или синдромом».
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчёты о стадии исследований)
Терапевтические подходы для коррекции дефекта аутофагии, вызванного мутацией EPG5, изучаются на уровне фундаментальных исследований. Поиск соединений, способствующих активации пути аутофагии, и восстановление функции EPG5 с помощью генной терапии рассматриваются как будущие терапевтические цели. Однако на данный момент клиническое применение не достигнуто.
Распространение секвенирования нового поколения (NGS) позволяет более быстро и точно выявлять мутации гена EPG5. Ожидается, что это сократит задержки в диагностике и позволит раньше начать поддерживающую терапию.
Сравнительные исследования с аналогичными заболеваниями
Благодаря сравнительным исследованиям с родственными заболеваниями, характеризующимися гипопигментацией и иммунодефицитом, такими как синдром Чедиака-Хигаси и синдром Гризелли, патогенез синдрома Вичи становится более понятным.
Byrne S, Dionisi-Vici C, Smith L, Gautel M, Jungbluth H. Vici syndrome: a review.Orphanet J Rare Dis. 2016;11:21. PMID: 26927810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26927810/
Byrne S, Jansen L, U-King-Im JM, et al. EPG5-related Vici syndrome: a paradigm of neurodevelopmental disorders with defective autophagy.Brain. 2016;139(Pt 3):765-781. PMID: 26917586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26917586/
Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, et al. Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy.Nat Genet. 2013;45(1):83-87. PMID: 23222957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222957/
Filloux FM, Hoffman RO, Viskochil DH, Jungbluth H, Creel DJ. Ophthalmologic features of Vici syndrome.J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2014;51(4):214-220. PMID: 24779424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779424/
Abidi KT, Kamal NM, Bakkar AA, et al. Vici syndrome with pathogenic homozygous EPG5 gene mutation: A case report and literature review.Medicine (Baltimore). 2020;99(43):e22302. PMID: 33120733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33120733/
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
