Церебротендинозный ксантоматоз (ЦТК) — это аутосомно-рецессивное заболевание накопления липидов, вызванное дефицитом стерол-27-гидроксилазы вследствие мутации гена CYP27A1. Впервые описано в 1937 году Ван Богартом и соавторами.
Из-за нарушения синтеза желчных кислот холестанол и желчные спирты накапливаются в головном мозге, периферических нервах, хрусталике, сухожилиях, костях и других тканях, вызывая разнообразные системные проявления.
Распространенность в США оценивается в 3–5 человек на 100 000 населения. Во всем мире зарегистрировано около 400–425 случаев, но, вероятно, имеет место гиподиагностика. Среди марокканских евреев частота высокая — 1 на 108 человек. Несколько чаще встречается у женщин.
В гене CYP27A1 известно около 259 мутаций, из которых 85 являются патогенными или предположительно патогенными 4). Среди мутаций наиболее распространены мутации сайта сплайсинга (29%), причем мутации сконцентрированы в экзоне 4 4).
В крупной серии случаев (49 пациентов) катаракта наблюдалась у 92%, пирамидные знаки — у 92%, мозжечковые симптомы и периферическая нейропатия — у 82%, ксантомы сухожилий — у 78%, когнитивные нарушения — у 78%. Средний возраст на момент диагностики составил 35,5 лет, при этом от появления симптомов до постановки диагноза проходит в среднем более 16 лет.
Ma и соавт. (2021) провели обзор 25 случаев, зарегистрированных в 2016–2019 гг., и сообщили, что неврологические симптомы наблюдались у 92%, катаракта — у 60%, ксантомы сухожилий — у 68%, хроническая диарея — у 20% 5). Средний возраст составил 36,6 года.
Время появления симптомов и их тяжесть разнообразны, причем диарея в младенчестве и ювенильная катаракта часто ошибочно принимаются за другие заболевания. Заболевание часто остается незамеченным до появления неврологических симптомов, и первый генетический панельный тест может не включать CYP27A1 1). Задержка диагностики может привести к необратимому неврологическому повреждению, поэтому при выявлении ювенильной катаракты или необъяснимой диареи важно рассматривать это заболевание в дифференциальной диагностике.
Клиническая картина ЦТХ варьирует в зависимости от возраста начала заболевания.
Основные клинические проявления ЦТХ подразделяются на офтальмологические, сухожильные ксантомы и неврологические симптомы.
Офтальмологические находки
Ювенильная катаракта: наиболее частое проявление (92%). Характерной для ЦТК считается форма с заднекапсулярной катарактой и кортикальными флек-подобными помутнениями2).
Ксантелазмы век: отложение холестерина в области век.
Атрофия зрительного нерва: может сопровождаться дефектом афферентного зрачкового рефлекса и центральной скотомой.
Сухожильные ксантомы
Ксантомы ахиллова сухожилия: наиболее частая локализация. Обычно появляются в возрасте от позднего подросткового до 20 лет.
Другие локализации: возникают на сухожилиях разгибателей локтя и пальцев, надколеннике, сухожилиях шеи.
При непальпируемости: в некоторых случаях ксантомы не пальпируются и впервые обнаруживаются только при МРТ3).
Неврологические проявления
Пирамидные знаки: спастическая параплегия, гиперрефлексия, положительный симптом Бабинского.
Мозжечковые знаки: атаксия, дизартрия, нистагм.
Когнитивные нарушения/деменция: прогрессируют с 20 лет, более половины пациентов развивают деменцию.
Даже у родственников с одинаковой мутацией CYP27A1 фенотип может различаться. В одном сообщении у братьев с одинаковой гомозиготной мутацией у одного наблюдались кальцификация зубчатого ядра и атрофия мозжечка, а у другого МРТ была нормальной 6). В сообщении из Ирана у трех родственников с одинаковой мутацией были различия в локализации полой стопы, эпилепсии и ксантом 4).
Редким клиническим проявлением является поражение легких.
Zaizen и соавт. (2021) описали 55-летнего пациента с ЦТК, у которого на КТ грудной клетки выявлены диффузные мелкоузелковые тени, а при трансбронхиальной биопсии легкого обнаружены пенистые макрофаги и щелевидные кристаллы липидов 7). После 2 лет лечения ХДК уровень холестанола в сыворотке снизился с 28 мкг/мл до 5,9 мкг/мл, а поражение легких уменьшилось.
Форма задней субкапсулярной катаракты с кортикальными флокулярными помутнениями (пятнистыми помутнениями коры) считается характерной для CTX 2). Обычно она двусторонняя и развивается в возрасте 4–18 лет. Поскольку катаракта является первым симптомом у 75% пациентов с CTX, при выявлении ювенильной двусторонней катаракты следует учитывать возможность CTX.
CTX — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене CYP27A1 (хромосома 2q35).
CYP27A1 кодирует митохондриальную стерол-27-гидроксилазу, которая отвечает за превращение холестерина в хенодезоксихолевую кислоту (ХДХК). Дефицит этого фермента приводит к следующим метаболическим нарушениям.
Холестанол откладывается особенно в головном мозге, периферических нервах, хрусталике, сухожилиях и костях, вызывая повреждение органов.
Сообщается о более чем 50 патогенных вариантах, из которых миссенс-мутации составляют около 45% 6). В семьях с кровнородственными браками часто встречаются гомозиготные мутации 4). Даже при одной и той же мутации фенотип может значительно различаться, корреляция между генотипом и фенотипом слабая 4).
CTX наследуется по аутосомно-рецессивному типу: если оба родителя являются носителями, 25% сибсов могут заболеть. Если в семье есть человек с диагнозом CTX, даже при отсутствии симптомов следует проконсультироваться с генетическим консультантом и рассмотреть возможность тестирования гена CYP27A1 и измерения уровня холестанола в плазме.
Диагностика ЦТХ требует комплексного подхода, включающего клиническое подозрение, биохимические исследования, визуализацию и генетический анализ1).
Сочетание хронической диареи в младенчестве, двусторонней катаракты в молодом возрасте, сухожильных ксантом и прогрессирующих нейропсихиатрических симптомов позволяет заподозрить ЦТХ. Предложена таблица «индекса подозрения» в качестве диагностического пособия; при оценке 100 баллов и выше следует перейти к измерению уровня холестанола в сыворотке.
| Показатель | Характеристика |
|---|---|
| Холестанол плазмы | Повышен в 5–10 раз по сравнению с нормой |
| Холестерин плазмы крови | Нормальный–низкий |
| Желчные спирты в моче | Значительно повышен |
Холестанол плазмы является наиболее доступным биомаркером2). При наличии сухожильных ксантом у пациентов с нормальным уровнем холестерина следует заподозрить ЦТХ.
МРТ головного мозга важна в диагностическом обследовании ЦТХ.
Аномалии на МРТ головного мозга были выявлены в 84% (21/25) описанных случаев, однако нормальная МРТ не исключает CTX5).
O’Keefe и соавт. (2025) сообщили о случае 53-летней женщины с предполагаемой наследственной спастической параплегией на основании 25-летнего течения спастической параплегии, у которой при МРТ ахиллова сухожилия были обнаружены ксантомы, и после биохимического и генетического тестирования был поставлен диагноз CTX1). Первоначальная генная панель не включала CYP27A1, что способствовало задержке диагностики.
Секвенирование гена CYP27A1 является золотым стандартом. Если обнаружен вариант неопределенного значения (VUS), патогенность оценивается на основе интеграции клинических, биохимических и радиологических данных в соответствии с рекомендациями ACMG1).
Fernandez-Eulate и соавт. (2022) провели проспективный скрининг холестанола у 30 пациентов с двусторонней катарактой неясной этиологии в молодом возрасте 2). У одного пациента (3,3%) был выявлен значительно повышенный уровень холестанола (68 мкмоль/л, норма <10), что подтвердило диагноз ЦТК. Пациенткой была 19-летняя женщина с заднекапсулярной катарактой в сочетании с кортикальными флеккообразными помутнениями.
Стандартным лечением ЦТК является пероральный прием хенодезоксихолевой кислоты (ХДХК).
Эффективность CDCA сильно зависит от возраста начала лечения.
В обзоре Ma и соавт. (2021) показано, что у пациентов, начавших лечение после 25 лет, прогноз хуже по сравнению с группой раннего лечения, и улучшение прогрессирующих неврологических нарушений затруднено5).
O’Keefe и соавт. (2025) сообщили о случае пациента, диагностированного в возрасте 53 лет и начавшего прием CDCA 750 мг/сут, у которого в течение 3 лет наблюдалась клиническая стабилизация и биохимическое улучшение (снижение сывороточного холестанола, нормализация желчных спиртов в моче), однако улучшения существующих неврологических нарушений не произошло1).
Для крупных ксантом сухожилий, которые не уменьшаются при медикаментозной терапии, рассматривается хирургическое лечение.
Qi и соавт. (2023) выполнили резекцию двусторонних ксантом ахиллова сухожилия (по 16 см каждая) с реконструкцией сосудистым лоскутом из подвздошно-большеберцовой связки8). Через 9 лет после операции был достигнут хороший функциональный результат с оценкой AOFAS 100/100.
Nakazawa и соавт. (2021) выполнили эндоскопическое удаление ахиллова сухожилия ксантомы у 44-летнего пациента с ЦТХ 9). Через 2 года после операции рецидива не было, также не было нарушений чувствительности в области раны.
Рекомендуется начинать лечение как можно раньше. Показано, что у пациентов, начавших лечение после 25 лет, прогноз хуже по сравнению с группой раннего лечения5). Если начать CDCA на доклинической стадии, можно предотвратить развитие осложнений заболевания, поэтому диагностика и начало лечения на стадии ювенильной катаракты имеют огромное значение.
Ген CYP27A1 расположен на хромосоме 2q35 и состоит из 9 экзонов. Самый крупный транскрипт имеет длину около 1895 п.н. и кодирует стерол-27-гидроксилазу из 531 аминокислоты4). Зрелый фермент состоит из 498 аминокислот и включает митохондриальную сигнальную последовательность из 33 аминокислот4).
Стерол-27-гидроксилаза относится к митохондриальному семейству цитохрома P450 и катализирует окисление боковой цепи стероловых промежуточных продуктов. Участок связывания адренодоксина (остатки 351–365) и участок связывания гема (остатки 435–464) высококонсервативны4). Этот фермент также участвует в гидроксилировании витамина D3 по положениям C-1 и C-254).
В норме холестерин превращается в CDCA с помощью стерол-27-гидроксилазы и выводится в виде желчных кислот. Дефицит фермента приводит к следующему:
Считается, что накопление холестанола в головном мозге активирует пути апоптоза, приводя к гибели нейронов6). Изменения сигнала зубчатого ядра на МРТ отражают демиелинизацию и аксональную дегенерацию, вторичные по отношению к отложению липидов5).
Гипоинтенсивность зубчатого ядра на T2/FLAIR/SWI появляется со временем и отражает демиелинизацию, отложение гемосидерина, микрокальцификаты, некроз и кистозные изменения5). Эти изменения могут служить биомаркером прогрессирования заболевания, предсказывая клиническое и МРТ-ухудшение, несмотря на терапию CDCA5).
Rashvand и соавт. (2021) сообщили, что мутация сплайсинга c.1184+1G>A, идентифицированная в иранской семье, приводит к образованию трех аномальных транскриптов4). Все аномальные белки лишены домена связывания ферредоксина и/или домена связывания гема, а ферментативная активность не обнаружена.
Разрабатывается метод скрининга CTX с использованием сухих пятен крови новорожденных (DBS). Сообщается о высокочувствительном методе обнаружения накапливающихся предшественников кетостероловых желчных кислот; концентрация в DBS у пациентов с CTX (120–214 нг/мл) примерно в 10 раз выше, чем у здоровых детей (16,4±6,0 нг/мл).
В проспективном когортном исследовании Fernandez-Eulate и соавт. (2022) у 1 из 30 пациентов (3,3%) с ювенильной двусторонней катарактой был диагностирован CTX с помощью скрининга на холестанол 2). У этого пациента не было других симптомов CTX, что демонстрирует полезность ранней диагностики только по катаракте. В когорте с катарактой умеренное повышение холестанола было значимо чаще, чем в контрольной группе (17,2% против 4,2%; p=0,014).
Сообщалось о случаях задержки диагностики из-за того, что CYP27A1 не был включен в первоначальную генетическую панель 1). При подозрении на спастическую параплегию или прогрессирующее нейродегенеративное заболевание рекомендуется использование комплексной генетической панели, включающей CYP27A1, или проведение полноэкзомного секвенирования.
