La xantomatosi cerebrotendinea (CTX) è una malattia da accumulo lipidico autosomica recessiva causata da una carenza di sterolo 27-idrossilasi dovuta a mutazioni nel gene CYP27A1. Fu descritta per la prima volta da Van Bogaert et al. nel 1937.
A causa di un difetto nella sintesi degli acidi biliari, colestanolo e alcoli biliari si accumulano nel cervello, nei nervi periferici, nel cristallino, nei tendini, nelle ossa e in altri tessuti, determinando una varietà di sintomi sistemici.
La prevalenza negli Stati Uniti è stimata in 3-5 persone ogni 100.000. A livello mondiale sono stati riportati circa 400-425 casi, ma è probabile una sottodiagnosi. Tra gli ebrei marocchini è frequente, con 1 persona su 108. Leggermente più comune nelle donne.
Sono note circa 259 mutazioni nel gene CYP27A1, di cui 85 sono considerate patogene o probabilmente patogene4). Tra le varianti, le mutazioni del sito di splicing sono le più frequenti (29%) e si concentrano nell’esone 44).
In una grande serie di casi (49 pazienti), la cataratta è stata riscontrata nel 92%, i segni del tratto piramidale nel 92%, i segni cerebellari e la neuropatia periferica nell’82%, gli xantomi tendinei nel 78% e il deterioramento cognitivo nel 78%. L’età media alla diagnosi era di 35,5 anni, con un ritardo di oltre 16 anni tra l’insorgenza dei sintomi e la diagnosi.
Ma et al. (2021) hanno esaminato 25 casi riportati tra il 2016 e il 2019, riscontrando sintomi neurologici nel 92%, cataratta nel 60%, xantomi tendinei nel 68% e diarrea cronica nel 20%5). L’età media era di 36,6 anni.
L’esordio e la gravità dei sintomi sono variabili; la diarrea infantile e la cataratta giovanile possono essere scambiate per altre malattie. Spesso la malattia passa inosservata fino alla comparsa dei sintomi neurologici, e talvolta il gene CYP27A1 non è incluso nei primi pannelli genetici1). Il ritardo diagnostico può portare a danni neurologici irreversibili, quindi è importante considerare questa malattia in presenza di cataratta giovanile o diarrea inspiegabile.
Il quadro clinico della CTX varia a seconda dell’età di insorgenza.
I principali reperti clinici della CTX si dividono in reperti oftalmologici, xantomi tendinei e reperti neurologici.
Reperti oftalmologici
Cataratta giovanile: il reperto più frequente (92%). Una forma caratteristica della CTX è la cataratta sottocapsulare posteriore con opacità corticali a chiazze 2).
Xantelasmi palpebrali: depositi di colesterolo sulle palpebre.
Atrofia ottica: può essere associata a difetto pupillare afferente e scotoma centrale.
Xantomi tendinei
Xantoma del tendine d’Achille: sede più comune. Di solito compare tra la tarda adolescenza e i 20 anni.
Altre sedi: tendini estensori di gomito e dita, tendine rotuleo, tendini del collo.
Se non palpabili: in alcuni casi gli xantomi non sono palpabili e vengono scoperti solo alla risonanza magnetica 3).
Reperti neurologici
Segni piramidali: paraparesi spastica, iperreflessia, segno di Babinski positivo.
Segni cerebellari: atassia, disartria, nistagmo.
Deficit cognitivo/demenza: progredisce dai 20 anni, oltre la metà sviluppa demenza.
Anche tra fratelli con la stessa mutazione CYP27A1 il fenotipo può variare. In un report, due fratelli con la stessa mutazione omozigote presentavano calcificazioni dei nuclei dentati e atrofia cerebellare in uno, mentre l’altro aveva RM normale 6). In una famiglia iraniana, tre fratelli con la stessa mutazione mostravano differenze in piede cavo, epilessia e sede degli xantomi 4).
Una rara manifestazione clinica è il coinvolgimento polmonare.
Zaizen et al. (2021) hanno descritto un paziente CTX di 55 anni con noduli microdiffusi alla TC torace, confermati da biopsia transbronchiale con macrofagi schiumosi e fessure lipidiche 7). Dopo 2 anni di terapia con CDCA, il colestanolo sierico è sceso da 28 μg/mL a 5.9 μg/mL e le lesioni polmonari si sono ridotte.
La cataratta sottocapsulare posteriore con cortical fleck-like opacities (opacità corticali a chiazze) è considerata caratteristica della CTX 2). Di solito è bilaterale e insorge tra i 4 e i 18 anni. Poiché la cataratta è il primo sintomo nel 75% dei pazienti con CTX, quando si osserva una cataratta bilaterale giovanile si dovrebbe considerare la possibilità di CTX.
La CTX è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene CYP27A1 (cromosoma 2q35).
CYP27A1 codifica per la sterolo 27-idrossilasi mitocondriale, responsabile della conversione del colesterolo in acido chenodesossicolico (CDCA). La carenza di questo enzima porta ai seguenti disturbi metabolici.
Il colestanolo si deposita in particolare nel cervello, nei nervi periferici, nel cristallino, nei tendini e nelle ossa, causando danni d’organo.
Sono state riportate più di 50 mutazioni patogene, di cui circa il 45% sono mutazioni missenso 6). Nelle famiglie con consanguineità si osservano spesso mutazioni omozigoti 4). Anche con la stessa mutazione, il fenotipo può variare notevolmente, e la correlazione genotipo-fenotipo è scarsa 4).
La CTX è una malattia autosomica recessiva: se entrambi i genitori sono portatori, il 25% dei fratelli può sviluppare la malattia. Se un familiare ha ricevuto una diagnosi di CTX, anche in assenza di sintomi, si dovrebbe considerare, dopo aver consultato un consulente genetico, l’esecuzione del test genetico per CYP27A1 e la misurazione del colestanolo plasmatico.
La diagnosi di CTX richiede un approccio completo che combini sospetto clinico, esami biochimici, imaging e analisi genetica1).
La CTX deve essere sospettata in presenza di una combinazione di diarrea cronica ad esordio infantile, cataratta bilaterale giovanile, xantomi tendinei e sintomi neuropsichiatrici progressivi. È stata proposta una tabella dell‘“indice di sospetto” come ausilio diagnostico; un punteggio pari o superiore a 100 dovrebbe portare alla misurazione del colestanolo sierico.
| Parametro | Caratteristica |
|---|---|
| Colestanolo plasmatico | Aumentato da 5 a 10 volte rispetto al normale |
| Colesterolo plasmatico | Normale-basso |
| Alcoli biliari urinari | Marcatamente elevati |
Il colestanolo plasmatico è il biomarcatore più facilmente utilizzabile2). Se si osservano xantomi tendinei in pazienti con colesterolo normale, si deve sospettare fortemente la CTX.
La risonanza magnetica cerebrale è importante nel workup diagnostico della CTX.
Anomalie alla RM cerebrale sono state osservate nell’84% dei casi riportati (21/25), ma una RM normale non esclude la CTX 5).
O’Keefe et al. (2025) hanno riportato il caso di una donna di 53 anni con una storia di paraparesi spastica di 25 anni, inizialmente diagnosticata come paraplegia spastica ereditaria. La RM del tendine d’Achille ha rivelato xantomi, portando a test biochimici e genetici che hanno confermato la CTX 1). Il primo pannello genetico non includeva CYP27A1, contribuendo al ritardo diagnostico.
L’analisi della sequenza del gene CYP27A1 è il gold standard. Se viene rilevata una variante di significato incerto (VUS), la patogenicità viene determinata integrando reperti clinici, biochimici e di imaging secondo le linee guida ACMG 1).
Fernandez-Eulate et al. (2022) hanno eseguito uno screening prospettico del colestanolo in 30 pazienti con cataratta bilaterale giovanile di causa sconosciuta 2). Un caso (3,3%) ha mostrato un marcato aumento del colestanolo (68 μmol/L, normale <10) ed è stato diagnosticato come CTX. La paziente era una donna di 19 anni con cataratta sottocapsulare posteriore associata a opacità corticali a chiazze.
Il trattamento standard della CTX è la somministrazione orale di acido chenodesossicolico (CDCA).
L’efficacia del CDCA dipende fortemente dall’età di inizio del trattamento.
Una revisione di Ma et al. (2021) ha mostrato che i pazienti che hanno iniziato il trattamento dopo i 25 anni hanno una prognosi peggiore rispetto al gruppo trattato precocemente, ed è difficile migliorare i deficit neurologici già avanzati5).
O’Keefe et al. (2025) hanno riportato un caso diagnosticato a 53 anni e trattato con CDCA 750 mg/die, in cui si è ottenuta stabilità clinica e miglioramento biochimico (riduzione del colestanolo sierico e normalizzazione degli alcoli biliari urinari) per 3 anni, ma senza miglioramento dei deficit neurologici preesistenti1).
Per gli xantomi tendinei di grandi dimensioni che non regrediscono con la terapia farmacologica, si considera l’intervento chirurgico.
Qi et al. (2023) hanno rimosso xantomi bilaterali del tendine d’Achille (16 cm ciascuno) e hanno eseguito una ricostruzione con fascia lata vascolarizzata8). A 9 anni dall’intervento, è stato ottenuto un buon esito funzionale con un punteggio AOFAS di 100/100.
Nakazawa et al. (2021) hanno eseguito una resezione endoscopica di uno xantoma tendineo dell’olecrano in un paziente CTX di 44 anni9). A 2 anni dall’intervento, non si è verificata recidiva né deficit sensoriale nella sede chirurgica.
Si raccomanda di iniziare il trattamento il più precocemente possibile. È stato dimostrato che i pazienti che iniziano il trattamento dopo i 25 anni hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli trattati precocemente5). Iniziare la CDCA prima dell’insorgenza della malattia può prevenire lo sviluppo di complicanze, pertanto è di grande importanza diagnosticare e iniziare il trattamento già allo stadio di cataratta giovanile.
Il gene CYP27A1 si trova sul cromosoma 2q35 ed è composto da 9 esoni. Il trascritto più lungo è di circa 1895 bp e codifica per la sterolo 27-idrossilasi di 531 amminoacidi 4). L’enzima maturo è costituito da 498 amminoacidi e include una sequenza segnale mitocondriale di 33 amminoacidi 4).
La sterolo 27-idrossilasi appartiene alla famiglia del citocromo P450 mitocondriale e catalizza l’ossidazione della catena laterale degli intermedi steroidei. Il sito di legame dell’adrenodossina (residui 351-365) e il sito di legame dell’eme (residui 435-464) sono altamente conservati 4). Partecipa anche all’idrossilazione delle posizioni C-1 e C-25 della vitamina D3 4).
Normalmente, il colesterolo viene convertito in CDCA dalla sterolo 27-idrossilasi ed escreto come acido biliare. Il deficit enzimatico causa quanto segue.
Si ritiene che l’accumulo di colestanolo nel cervello attivi vie apoptotiche, portando alla morte neuronale6). Le alterazioni del segnale del nucleo dentato alla RM riflettono demielinizzazione e degenerazione assonale secondarie alla deposizione lipidica5).
L’ipointensità del nucleo dentato in T2/FLAIR/SWI compare nel tempo e riflette demielinizzazione, deposito di emosiderina, microcalcificazioni, necrosi e cambiamenti cistici5). Questa alterazione può essere un biomarcatore di progressione della malattia che predice il peggioramento clinico e RM nonostante il trattamento con CDCA5).
Rashvand et al. (2021) hanno riportato che la mutazione di splicing c.1184+1G>A, identificata in una famiglia iraniana, produce tre trascritti anomali 4). Tutte le proteine anomale mancano del dominio di legame della ferredossina e/o del dominio di legame dell’eme, e l’attività enzimatica non è rilevabile.
Lo sviluppo di un metodo di screening per la CTX utilizzando sangue su carta da filtro essiccato (DBS) neonatale è in corso. È stato riportato un metodo altamente sensibile per la rilevazione dei precursori degli acidi biliari chetosterolici accumulati; le concentrazioni di DBS nei pazienti con CTX (120–214 ng/mL) erano circa 10 volte superiori rispetto ai bambini non affetti (16,4±6,0 ng/mL).
Nello studio di coorte prospettico di Fernandez-Eulate et al. (2022), 1 su 30 pazienti (3,3%) con cataratta giovanile bilaterale è stato diagnosticato con CTX tramite screening del colestanolo 2). Questo paziente non presentava altri sintomi di CTX, dimostrando l’utilità della diagnosi precoce basata solo sulla cataratta. Nella coorte con cataratta, l’aumento moderato del colestanolo era significativamente più frequente rispetto al gruppo di controllo (17,2% vs. 4,2%; p=0,014).
Sono stati riportati casi in cui la diagnosi è stata ritardata perché il CYP27A1 non era incluso nel pannello genetico iniziale 1). Se si sospetta una paraparesi spastica o una malattia neurodegenerativa progressiva, si raccomanda l’uso di un pannello genetico completo che includa CYP27A1, o l’esecuzione del sequenziamento dell’intero esoma.
