Die zerebrotendinöse Xanthomatose (CTX) ist eine autosomal-rezessive Lipidstoffwechselstörung, die durch einen Mangel an Sterol-27-Hydroxylase aufgrund von Mutationen im CYP27A1-Gen verursacht wird. Sie wurde erstmals 1937 von Van Bogaert et al. beschrieben.
Durch die gestörte Gallensäuresynthese kommt es zur Anreicherung von Cholestanol und Gallenalkoholen im Gehirn, peripheren Nerven, der Linse, Sehnen und Knochen, was zu vielfältigen systemischen Symptomen führt.
Die Prävalenz in den USA wird auf 3–5 pro 100.000 Personen geschätzt. Weltweit wurden etwa 400–425 Fälle berichtet, aber eine Unterdiagnose ist wahrscheinlich. Bei marokkanischen Juden ist die Häufigkeit mit 1 zu 108 hoch. Frauen sind etwas häufiger betroffen.
Im CYP27A1-Gen sind etwa 259 Mutationen bekannt, von denen 85 als pathogen oder wahrscheinlich pathogen gelten 4). Unter den Mutationstypen sind Spleißstellenmutationen mit 29% am häufigsten, und Mutationen konzentrieren sich auf Exon 4 4).
In einer großen Fallserie (49 Fälle) wurden Katarakt bei 92%, Pyramidenbahnzeichen bei 92%, Kleinhirnzeichen/periphere Neuropathie bei 82%, Sehnenxanthome bei 78% und kognitive Beeinträchtigung bei 78% festgestellt. Das Durchschnittsalter bei Diagnose betrug 35,5 Jahre, mit einer Verzögerung von über 16 Jahren zwischen Symptombeginn und Diagnose.
Ma et al. (2021) überprüften 25 zwischen 2016 und 2019 berichtete Fälle und fanden neurologische Symptome bei 92%, Katarakt bei 60%, Sehnenxanthome bei 68% und chronischen Durchfall bei 20% 5). Das Durchschnittsalter betrug 36,6 Jahre.
Der Beginn und die Schwere der Symptome sind variabel, und Durchfall im Säuglingsalter sowie juvenile Katarakt werden leicht mit anderen Erkrankungen verwechselt. Oft wird die Erkrankung übersehen, bis neurologische Symptome auftreten, und CYP27A1 ist möglicherweise nicht im ersten Genpanel enthalten 1). Eine verzögerte Diagnose kann zu irreversiblen neurologischen Schäden führen, daher ist es wichtig, diese Erkrankung bei juveniler Katarakt oder ungeklärtem Durchfall in Betracht zu ziehen.
Das klinische Bild der CTX variiert je nach Erkrankungsalter.
Die wichtigsten klinischen Befunde der CTX werden in ophthalmologische Befunde, Sehnenxanthome und neurologische Befunde unterteilt.
Ophthalmologische Befunde
Juvenile Katarakt: Der häufigste Befund (92%). Eine subkapsuläre hintere Katarakt mit kortikalen fleckartigen Trübungen gilt als charakteristisch für CTX2).
Xanthelasmen: Cholesterinablagerungen an den Augenlidern.
Optikusatrophie: Kann mit afferentem Pupillendefekt und zentralem Skotom einhergehen.
Sehnenxanthome
Achillessehnenxanthom: Die häufigste Lokalisation. Tritt meist im späten Teenageralter bis zu den 20ern auf.
Andere Lokalisationen: Auch an den Strecksehnen von Ellbogen und Fingern, der Patellarsehne und den Nackensehnen.
Nicht tastbar: In einigen Fällen sind die Xanthome nicht tastbar und werden erst im MRT entdeckt3).
Neurologische Befunde
Pyramidenbahnzeichen: spastische Paraparese, gesteigerte Sehnenreflexe, positives Babinski-Zeichen.
Kleinhirnzeichen: Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus.
Kognitive Störung/Demenz: Fortschreitend ab dem 20. Lebensjahr, mehr als die Hälfte entwickelt eine Demenz.
Selbst bei Geschwistern mit derselben CYP27A1-Mutation kann der Phänotyp variieren. In einem Bericht zeigte einer von zwei Brüdern mit derselben homozygoten Mutation dentate Verkalkung und Kleinhirnatrophie, während der andere normale MRT-Befunde aufwies6). Auch in einem iranischen Familienbericht unterschieden sich drei Geschwister mit derselben Mutation in Bezug auf Hohlfuß, Epilepsie und Lokalisation der Xanthome4).
Eine seltene klinische Manifestation ist eine Lungenbeteiligung.
Zaizen et al. (2021) berichteten über einen 55-jährigen CTX-Patienten mit diffusen mikronodulären Schatten im Thorax-CT; die transbronchiale Lungenbiopsie zeigte schaumige Makrophagen und Lipidkristallspalten7). Nach zweijähriger CDCA-Therapie sank das Serum-Cholestanol von 28 μg/mL auf 5,9 μg/mL, und die Lungenläsionen bildeten sich zurück.
Eine hintere subkapsuläre Katarakt mit kortikalen fleckartigen Trübungen (cortical fleck-like opacities) gilt als charakteristisch für CTX 2). Sie tritt in der Regel beidseitig auf und manifestiert sich im Alter von 4 bis 18 Jahren. Da die Katarakt bei 75 % der CTX-Patienten das erste Symptom ist, sollte bei juveniler beidseitiger Katarakt die Möglichkeit einer CTX in Betracht gezogen werden.
CTX ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im CYP27A1-Gen (Chromosom 2q35) verursacht wird.
CYP27A1 kodiert für die mitochondriale Sterol-27-Hydroxylase, die für die Umwandlung von Cholesterin in Chenodesoxycholsäure (CDCA) verantwortlich ist. Ein Mangel dieses Enzyms führt zu folgenden Stoffwechselstörungen:
Cholestanol lagert sich besonders im Gehirn, peripheren Nerven, der Linse, Sehnen und Knochen ab und verursacht Organschäden.
Es wurden über 50 pathogene Varianten berichtet, wobei Missense-Mutationen etwa 45 % ausmachen 6). In Familien mit Blutsverwandtschaft treten häufig homozygote Mutationen auf 4). Selbst bei derselben Mutation kann der Phänotyp stark variieren, und die Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp ist gering 4).
CTX wird autosomal-rezessiv vererbt; wenn beide Eltern Träger sind, können 25 % der Geschwister erkranken. Wenn ein Familienmitglied mit CTX diagnostiziert wurde, sollten auch asymptomatische Personen nach Rücksprache mit einem genetischen Berater eine CYP27A1-Gentestung oder eine Plasma-Cholestanol-Messung in Betracht ziehen.
Die Diagnose von CTX erfordert einen umfassenden Ansatz, der klinischen Verdacht, biochemische Tests, Bildgebung und genetische Analyse kombiniert 1).
Eine Kombination aus chronischem Durchfall im Säuglingsalter, juveniler bilateraler Katarakt, Sehnenxanthomen und fortschreitenden neuropsychiatrischen Symptomen lässt an CTX denken. Eine „Suspicion-Index“-Tabelle wurde als diagnostische Hilfe vorgeschlagen; bei einem Score von 100 oder mehr sollte die Messung des Serum-Cholestanols erfolgen.
| Testparameter | Merkmale |
|---|---|
| Plasma-Cholestanol | 5- bis 10-fach erhöht gegenüber dem Normalwert |
| Plasmacholesterin | Normal bis niedrig |
| Urin-Gallenalkohole | Deutlich erhöht |
Plasmacholestanol ist der am leichtesten zugängliche Biomarker 2). Bei Patienten mit normalen Cholesterinwerten und Sehnenxanthomen sollte CTX stark in Betracht gezogen werden.
Die MRT des Gehirns ist wichtig in der diagnostischen Abklärung der CTX.
Auffälligkeiten im MRT des Gehirns wurden bei 84% der berichteten Fälle (21/25) festgestellt, jedoch kann CTX nicht ausgeschlossen werden, selbst wenn das MRT normal ist 5).
O’Keefe et al. (2025) berichteten über eine 53-jährige Frau, bei der aufgrund eines 25-jährigen Verlaufs einer spastischen Paraparese eine hereditäre spastische Paraplegie vermutet wurde. Ein MRT der Achillessehne zeigte Xanthome, und nach biochemischen und genetischen Tests wurde die Diagnose CTX gestellt 1). Das erste Genpanel enthielt CYP27A1 nicht, was zur Verzögerung der Diagnose beitrug.
Die Sequenzanalyse des CYP27A1-Gens ist der Goldstandard. Wird eine Variante unklarer Signifikanz (VUS) nachgewiesen, wird die Pathogenität gemäß den ACMG-Richtlinien unter Integration klinischer, biochemischer und bildgebender Befunde beurteilt 1).
Fernandez-Eulate et al. (2022) führten bei 30 Patienten mit juveniler idiopathischer bilateraler Katarakt prospektiv ein Cholestanol-Screening durch 2). Ein Patient (3,3 %) zeigte einen deutlich erhöhten Cholestanolspiegel (68 μmol/L, Norm <10) und wurde definitiv als CTX diagnostiziert. Es handelte sich um eine 19-jährige Frau mit hinterer Kapselkatarakt und kortikalen fleckartigen Trübungen.
Die Standardtherapie der CTX ist die orale Gabe von Chenodesoxycholsäure (CDCA).
Die Wirkung von CDCA hängt stark vom Alter bei Behandlungsbeginn ab.
In einer Übersichtsarbeit von Ma et al. (2021) wurde gezeigt, dass Patienten, die nach dem 25. Lebensjahr mit der Behandlung begannen, eine schlechtere Prognose hatten als die früh behandelte Gruppe und dass eine Verbesserung fortgeschrittener neurologischer Störungen schwierig ist5).
O’Keefe et al. (2025) berichteten über einen Fall, der im Alter von 53 Jahren diagnostiziert wurde und mit CDCA 750 mg/Tag begann. Über 3 Jahre hinweg wurde eine klinische Stabilität und biochemische Verbesserung (Senkung des Serum-Cholestanols, Normalisierung der Gallenalkohole im Urin) erreicht, jedoch keine Verbesserung der bestehenden neurologischen Störungen1).
Bei großen Sehnenxanthomen, die sich unter medikamentöser Therapie nicht zurückbilden, wird eine Operation in Betracht gezogen.
Qi et al. (2023) resezierten bilaterale Achillessehnenxanthome (je 16 cm) und führten eine Rekonstruktion mit einem gestielten Tractus iliotibialis durch8). Nach 9 Jahren postoperativ wurde ein AOFAS-Score von 100/100 erreicht, was ein gutes funktionelles Ergebnis zeigt.
Nakazawa et al. (2021) führten bei einem 44-jährigen CTX-Patienten mit einem Olecranon-Sehnenxanthom eine endoskopische Resektion durch9). Nach 2 Jahren trat kein Rezidiv auf, und es gab keine sensorischen Defizite im Operationsbereich.
Ein möglichst früher Therapiebeginn wird empfohlen. Patienten, die nach dem 25. Lebensjahr mit der Behandlung beginnen, haben eine schlechtere Prognose als die früh behandelte Gruppe5). Wird CDCA bereits vor dem Ausbruch der Erkrankung begonnen, kann die Entwicklung von Komplikationen verhindert werden. Daher ist die Diagnose und Behandlung bereits im Stadium des juvenilen Katarakts von großer Bedeutung.
Das CYP27A1-Gen befindet sich auf Chromosom 2q35 und besteht aus 9 Exons. Das größte Transkript ist etwa 1895 bp lang und kodiert für das 531 Aminosäuren umfassende Sterol-27-Hydroxylase-Enzym4). Das reife Enzym besteht aus 498 Aminosäuren und enthält ein 33 Aminosäuren langes mitochondriales Signalpeptid4).
Die Sterol-27-Hydroxylase gehört zur mitochondrialen Cytochrom-P450-Familie und katalysiert die Seitenkettenoxidation von Sterol-Zwischenprodukten. Die Adrenodoxin-Bindungsstelle (Rest 351–365) und die Häm-Bindungsstelle (Rest 435–464) sind hoch konserviert4). Das Enzym ist auch an der Hydroxylierung von Vitamin D3 an den Positionen C-1 und C-25 beteiligt4).
Normalerweise wird Cholesterin durch Sterol-27-Hydroxylase in CDCA umgewandelt und als Gallensäure ausgeschieden. Ein Enzymmangel führt zu Folgendem:
Es wird angenommen, dass die Ansammlung von Cholestanol im Gehirn Apoptose-Signalwege aktiviert und zum neuronalen Zelltod führt6). Die Signalveränderungen im Nucleus dentatus im MRT spiegeln eine auf die Lipidablagerung folgende Demyelinisierung und axonale Degeneration wider5).
Die T2-/FLAIR-/SWI-Hypointensität im Nucleus dentatus tritt im Laufe der Zeit auf und spiegelt Demyelinisierung, Hämosiderinablagerung, Mikroverkalkungen, Nekrose und zystische Veränderungen wider5). Diese Veränderung könnte ein Biomarker für das Fortschreiten der Erkrankung sein, der eine klinische und MRT-Verschlechterung trotz CDCA-Therapie vorhersagt5).
Rashvand et al. (2021) berichteten, dass die in einer iranischen Familie identifizierte Spleißmutation c.1184+1G>A zur Bildung von drei aberranten Transkripten führt4). Allen aberranten Proteinen fehlt die Ferredoxin-Bindungsdomäne und/oder die Häm-Bindungsdomäne, und die Enzymaktivität war nicht nachweisbar.
Die Entwicklung eines CTX-Screenings mittels getrockneter Blutstropfen (DBS) von Neugeborenen schreitet voran. Es wurde eine hochempfindliche Nachweismethode für akkumulierende Ketosterol-Gallensäurevorläufer berichtet; die DBS-Konzentrationen bei CTX-Patienten (120–214 ng/mL) waren etwa zehnmal höher als bei nicht betroffenen Kindern (16,4±6,0 ng/mL).
In der prospektiven Kohortenstudie von Fernandez-Eulate et al. (2022) wurde bei 1 von 30 Patienten (3,3 %) mit juveniler bilateraler Katarakt durch Cholestanol-Screening eine CTX diagnostiziert 2). Dieser Patient zeigte keine anderen CTX-Symptome, was den Nutzen einer Früherkennung allein durch Katarakt belegt. In der Katarakt-Kohorte war ein moderater Cholestanol-Anstieg signifikant häufiger als in der Kontrollgruppe (17,2 % vs. 4,2 %; p=0,014).
Es wurde über Fälle berichtet, bei denen die Diagnose verzögert wurde, weil CYP27A1 nicht im initialen Gen-Panel enthalten war 1). Bei Verdacht auf spastische Paraparese oder progressive neurodegenerative Erkrankungen wird die Verwendung eines umfassenden Gen-Panels einschließlich CYP27A1 oder die Durchführung einer Exom-Sequenzierung empfohlen.
