Oftalmolojik bulgular
Serebral Tendinöz Ksantomatoz (STK)
Bir bakışta önemli noktalar
Section titled “Bir bakışta önemli noktalar”1. Serebrotendinöz Ksantomatoz (CTX) Nedir?
Section titled “1. Serebrotendinöz Ksantomatoz (CTX) Nedir?”Serebrotendinöz ksantomatoz (CTX), CYP27A1 gen mutasyonuna bağlı sterol 27-hidroksilaz eksikliğinden kaynaklanan otozomal resesif bir lipid depo hastalığıdır. İlk kez 1937’de Van Bogaert ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır.
Safra asidi sentezinin bozulması sonucu kolestanol ve safra alkolleri beyin, periferik sinirler, lens, tendon ve kemik gibi dokularda birikerek çeşitli sistemik semptomlara yol açar.
Amerika Birleşik Devletleri’nde prevalansın 100.000 kişide 3-5 olduğu tahmin edilmektedir. Dünya genelinde yaklaşık 400-425 vaka bildirilmiştir, ancak yetersiz tanı olasılığı yüksektir. Faslı Yahudilerde 108 kişide 1 gibi yüksek bir sıklık görülür. Kadınlarda biraz daha sıktır.
CYP27A1 geninde yaklaşık 259 mutasyon bilinmektedir ve bunlardan 85’i patojenik veya olası patojenik olarak kabul edilir4). Mutasyon tiplerinin dağılımında splice bölgesi mutasyonları %29 ile en sık görülür ve mutasyonlar ekzon 4’te yoğunlaşır4).
Büyük bir vaka serisinde (49 vaka) katarakt %92, piramidal yol bulguları %92, serebellar bulgular/periferik nöropati %82, tendon ksantomları %78 ve bilişsel bozukluk %78 oranında saptanmıştır. Tanı anında ortalama yaş 35,5 olup, semptomların başlangıcından tanıya kadar yaklaşık 16 yıl veya daha fazla gecikme vardır.
Ma ve ark. (2021) 2016-2019 yılları arasında bildirilen 25 vakayı incelemiş ve nörolojik semptomları %92, kataraktı %60, tendon ksantomlarını %68 ve kronik ishali %20 oranında bildirmiştir5). Ortalama yaş 36,6 idi.
Q
CTX neden sıklıkla geç tanı alır?
A
Semptomların başlangıç yaşı ve şiddeti değişkendir; bebeklik döneminde ishal ve juvenil katarakt diğer hastalıklarla karıştırılabilir. Nörolojik semptomlar ortaya çıkana kadar sıklıkla gözden kaçar ve ilk gen paneli testinde CYP27A1 yer almayabilir1). Tanıdaki gecikme geri dönüşümsüz nörolojik hasara yol açabileceğinden, juvenil katarakt veya açıklanamayan ishal varlığında bu hastalığın ayırıcı tanıda düşünülmesi önemlidir.
2. Ana belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Ana belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”CTX’in klinik tablosu başlangıç yaşına göre değişir.
- Kronik ishal: Sıklıkla ilk sistemik belirtidir ve bebeklik döneminde başlayabilir. Emilim bozukluğu veya büyüme geriliği eşlik etmediği için gözden kaçabilir.
- Görme azlığı: Juvenil katarakta bağlıdır. Genellikle 4-18 yaş arasında ortaya çıkar.
- Yürüme bozukluğu: Piramidal yol ve serebellar bulguların ilerlemesiyle 20’li yaşlardan sonra belirginleşir.
- Bilişsel işlevlerde azalma: Öğrenme güçlüğü ve hafıza kaybı olarak çocukluktan itibaren görülebilir.
- Psikiyatrik belirtiler: Davranış değişiklikleri, halüsinasyonlar, depresyon, saldırganlık gibi durumlar da bildirilmiştir.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”CTX’in başlıca klinik bulguları oftalmolojik bulgular, tendon ksantomları ve nörolojik bulgular olarak üç ana grupta toplanır.
Tendon ksantomu
Aşil tendonu ksantomu: En sık görülen bölge. Genellikle geç ergenlik ve 20’li yaşlarda ortaya çıkar.
Diğer bölgeler: Dirsek, parmak ekstansör tendonları, patellar tendon ve boyun tendonlarında da görülür.
Palpe edilemeyen durumlar: Ksantom palpe edilemeyebilir ve ilk kez MRG ile saptanabilir3).
Nörolojik bulgular
Piramidal yol belirtileri: Spastik parapleji, derin tendon reflekslerinde artış, Babinski işareti pozitif.
Serebellar belirtiler: Ataksi, dizartri, nistagmus.
Bilişsel bozukluk/demans: 20’li yaşlardan itibaren ilerler, hastaların yarısından fazlasında demans gelişir.
Aynı CYP27A1 mutasyonuna sahip kardeşler arasında bile fenotip farklılık gösterebilir. Bir raporda, aynı homozigot mutasyona sahip iki kardeşten birinde dentat nükleus kalsifikasyonu ve serebellar atrofi görülürken, diğerinde normal MRG bulguları saptanmıştır6). İranlı bir aile raporunda da aynı mutasyona sahip üç kardeş arasında pes kavus, epilepsi ve ksantomların yerleşiminde farklılıklar bildirilmiştir4).
Nadir bir klinik tablo olarak akciğer tutulumu görülebilir.
Zaizen ve ark. (2021), 55 yaşındaki bir CTX hastasında toraks BT’de yaygın mikronodüler opasiteler saptamış ve transbronşiyal akciğer biyopsisinde köpüksü makrofajlar ve lipid kristal yarıkları doğrulamıştır7). CDCA tedavisinin 2 yıl ardından serum kolestanolü 28 μg/mL’den 5.9 μg/mL’ye düşmüş ve akciğer lezyonları da gerilemiştir.
Q
CTX'teki kataraktın özellikleri nelerdir?
A
Posterior subkapsüler kataraktın kortikal fleck-like opasiteler (benekli kortikal bulanıklıklar) ile birlikte görülmesi CTX için karakteristik kabul edilir2). Genellikle iki taraflıdır ve 4-18 yaşları arasında ortaya çıkar. Katarakt, CTX hastalarının %75’inde ilk belirti olduğundan, genç yaşta iki taraflı katarakt görüldüğünde CTX olasılığı düşünülmelidir.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”CTX, CYP27A1 genindeki (kromozom 2q35) mutasyonlara bağlı otozomal resesif geçişli bir hastalıktır.
CYP27A1, mitokondriyal sterol 27-hidroksilazı kodlar ve kolesterolün kenodeoksikolik aside (CDCA) dönüşümünden sorumludur. Bu enzimin eksikliği aşağıdaki metabolik anormalliklere yol açar.
- CDCA sentezinde azalma: CDCA, kolesterol 7α-hidroksilazın inhibitörüdür; azalması alternatif yolakların aktivasyonuna neden olur.
- Kolestanol birikimi: Anormal safra asidi sentezinin yan ürünü olarak kanda ve dokularda birikir.
- Safra alkollerinde artış: Safra, idrar ve dışkıyla atılır.
Kolestanol özellikle beyin, periferik sinirler, lens, tendon ve kemikte birikerek organ hasarına yol açar.
50’den fazla patojenik varyant bildirilmiştir ve bunların yaklaşık %45’i yanlış anlamlı mutasyonlardır 6). Akraba evliliği olan ailelerde homozigot mutasyonlar sık görülür 4). Aynı mutasyonla bile fenotip büyük ölçüde farklılık gösterebilir ve genotip-fenotip korelasyonu zayıftır 4).
Q
Ailede CTX hastası varsa ne yapılmalıdır?
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”CTX tanısı için klinik şüphe, biyokimyasal testler, görüntüleme ve genetik analizi birleştiren kapsamlı bir yaklaşım gereklidir1).
Klinik Şüphe
Section titled “Klinik Şüphe”Bebeklik döneminde başlayan kronik ishal, genç yaşta iki taraflı katarakt, tendon ksantomları ve ilerleyici nöropsikiyatrik semptomların bir arada olması CTX’i düşündürür. Tanıya yardımcı olarak bir “şüphe indeksi” tablosu önerilmiştir; skor 100 veya üzerinde ise serum kolestanol ölçümüne geçilmelidir.
Biyokimyasal Testler
Section titled “Biyokimyasal Testler”| Test Parametresi | Özellik |
|---|---|
| Plazma Kolestanol | Normalin 5-10 katına yükselir |
| Plazma kolesterolü | Normal-düşük |
| İdrarda safra alkolü | Belirgin yüksek |
Plazma kolestanolü en kolay ulaşılabilir biyobelirteçtir2). Normal kolesterol değerine sahip bir hastada tendon ksantomu görülmesi durumunda CTX güçlü bir şekilde düşünülmelidir.
Görüntüleme testleri
Section titled “Görüntüleme testleri”Beyin MRG’si, CTX tanısal değerlendirmesinde önemlidir.
- Dentat nukleus sinyal anormalliği: T2 ağırlıklı/FLAIR görüntülerde simetrik anormal sinyal en sık görülen bulgudur5).
- Serebral ve serebellar beyaz cevherde anormal sinyal: Periventriküler beyaz cevher, internal kapsülün arka bacağı, serebral pedinkül ve ponsun ön kısmında görülür 5).
- Serebellar atrofi: İlerlemiş vakalarda görülür.
- SWI’de dentat nukleus hipointensitesi: Mikrokalsifikasyonu yansıtır ve hastalık progresyonu için bir belirteç olabilir 5).
Beyin MRG anormalliği, bildirilen vakaların %84’ünde (21/25) saptanmıştır, ancak MRG normal olsa bile CTX dışlanamaz 5).
O’Keefe ve ark. (2025), 25 yıllık spastik paraparezi öyküsü olan ve herediter spastik parapleji olduğu düşünülen 53 yaşında bir kadında, Aşil tendon MRG’sinde ksantom saptayarak biyokimyasal ve genetik testler sonucu CTX tanısı koyduklarını bildirmiştir 1). İlk gen panelinde CYP27A1’in yer almaması tanı gecikmesine katkıda bulunmuştur.
Genetik test
Section titled “Genetik test”CYP27A1 geninin dizi analizi altın standarttır. Anlamı bilinmeyen varyant (VUS) saptanırsa, ACMG kılavuzlarına göre klinik, biyokimyasal ve görüntüleme bulguları entegre edilerek patojenite değerlendirilir 1).
Juvenil katarakt taraması
Section titled “Juvenil katarakt taraması”Fernandez-Eulate ve ark. (2022), nedeni bilinmeyen genç başlangıçlı bilateral kataraktı olan 30 hastada ileriye dönük olarak kolestanol taraması yapmıştır2). Bir hastada (%3,3) belirgin yüksek kolestanol (68 μmol/L, normal <10) saptanmış ve CTX tanısı kesinleşmiştir. Bu hasta 19 yaşında bir kadındı ve arka kapsül kataraktına kortikal fleck-benzeri opasiteler eşlik ediyordu.
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”- Ailesel hiperkolesterolemi: Tendon ksantomları görülür, ancak total kolesterol ve LDL kolesterol yüksektir. CTX’te normal veya düşüktür.
- Sitosterolemi: Tendon ksantomları ve ateroskleroz görülür, ancak nörolojik semptomlar, ishal ve katarakt yoktur.
- Miyotonik distrofi tip 1: Genç başlangıçlı katarakta eşlik eder, ancak katarakt morfolojisi “Christmas tree” şeklindedir ve CTX’teki fleck-benzeri opasitelerden farklıdır2).
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”İlaç Tedavisi
Section titled “İlaç Tedavisi”CTX’in standart tedavisi, kenodeoksikolik asidin (CDCA) oral yoldan uygulanmasıdır.
- CDCA: Yetişkinlerde 750 mg/gün, çocuklarda 10-20 mg/kg/gün6). Safra asidi takviyesi ile kolestanol üretimini baskılar.
- Statin (HMG-CoA redüktaz inhibitörü): CDCA ile birlikte yardımcı olarak kullanılır. Kas hasarına dikkat edilmelidir.
- Kolik asit: Bazı vakalarda kolestanol düşüşü ve nörolojik semptomlarda iyileşme bildirilmiştir.
CDCA’nın etkinliği tedaviye başlama yaşına güçlü bir şekilde bağlıdır.
Ma ve ark. (2021) incelemesinde, 25 yaşından sonra tedaviye başlayan hastaların erken tedavi grubuna kıyasla prognozunun daha kötü olduğu ve ilerlemiş nörolojik hasarın düzeltilmesinin zor olduğu gösterilmiştir5).
O’Keefe ve ark. (2025), 53 yaşında tanı alıp CDCA 750 mg/gün başlanan bir vakada, 3 yıl boyunca klinik stabilite ve biyokimyasal iyileşme (serum kolestanol düşüşü, idrar safra alkolü normalleşmesi) elde edildiğini ancak mevcut nörolojik hasarın düzelmediğini bildirmiştir1).
Semptomatik tedavi
Section titled “Semptomatik tedavi”- Katarakt cerrahisi: Görme bozukluğu için uygulanır.
- Epilepsi, spastisite ve parkinsonizm için ilaç tedavisi.
- Osteoporoz tedavisi.
Tendon ksantomalarının cerrahi tedavisi
Section titled “Tendon ksantomalarının cerrahi tedavisi”İlaç tedavisiyle küçülmeyen büyük tendon ksantomları için cerrahi düşünülür.
Qi ve ark. (2023), bilateral Aşil tendonu ksantomlarını (her biri 16 cm) rezeke edip vaskülarize iliotibial bant ile rekonstrüksiyon yaptı8). Ameliyattan 9 yıl sonra AOFAS skoru 100/100 ile iyi fonksiyonel sonuç elde edildi.
Nakazawa ve ark. (2021), 44 yaşındaki bir CTX hastasında olekranon tendon ksantomuna endoskopik rezeksiyon uyguladı9). Ameliyattan 2 yıl sonra nüks olmadı ve yara bölgesinde duyu kaybı da görülmedi.
Q
CDKA ne zaman başlatılmalıdır?
A
Mümkün olduğunca erken tedaviye başlanması önerilir. 25 yaşından sonra tedaviye başlayan hastaların, erken tedavi grubuna kıyasla daha kötü prognoza sahip olduğu gösterilmiştir5). Semptomlar ortaya çıkmadan önce CDCA’ya başlanması, hastalığın komplikasyonlarının gelişmesini önleyebilir ve juvenil katarakt aşamasında tanı ve tedaviye başlamanın önemi çok büyüktür.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Patogenez
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Patogenez”CYP27A1 geni, kromozom 2q35’te yer alır ve 9 ekzondan oluşur. En büyük transkript yaklaşık 1895 bp uzunluğundadır ve 531 amino asitlik sterol 27-hidroksilazı kodlar4). Olgun enzim 498 amino asitten oluşur ve 33 amino asitlik bir mitokondriyal sinyal dizisi içerir4).
Sterol 27-hidroksilaz, mitokondriyal sitokrom P450 ailesine ait olup, sterol ara ürünlerinin yan zincir oksidasyonunu katalize eder. Adrenodoksin bağlanma bölgesi (kalıntılar 351-365) ve hem bağlanma bölgesi (kalıntılar 435-464) yüksek oranda korunmuştur4). Ayrıca, D3 vitamininin C-1 ve C-25 pozisyonlarının hidroksilasyonunda da rol oynar4).
Metabolik anormalliklerin mekanizması
Section titled “Metabolik anormalliklerin mekanizması”Normalde kolesterol, sterol 27-hidroksilaz enzimi tarafından CDCA’ya dönüştürülür ve safra asidi olarak atılır. Enzim eksikliği aşağıdakilere yol açar.
- CDCA üretiminde azalma: CDCA’nın kolesterol 7α-hidroksilaz üzerindeki negatif geri bildirimi kaybolur ve alternatif yolak aktive olur.
- Kolestanol ve safra alkollerinin aşırı üretimi: Alternatif yolun yan ürünleri olarak birikir.
- Dokularda birikim: Kolestanol beyin, periferik sinirler, lens, tendon ve kemikte seçici olarak birikir.
Nörolojik hasarın mekanizması
Section titled “Nörolojik hasarın mekanizması”Beyinde kolestanol birikiminin apoptoz yolaklarını aktive ederek nöron ölümüne neden olduğu düşünülmektedir6). MRG’de dentat nukleus sinyal değişiklikleri, lipid birikimine sekonder demiyelinizasyon ve aksonal dejenerasyonu yansıtır5).
Dentat nukleusta T2/FLAIR/SWI hipointensitesi zamanla ortaya çıkar ve demiyelinizasyon, hemosiderin birikimi, mikrokalsifikasyon, nekroz ve kistik değişiklikleri yansıtır5). Bu değişiklik, CDCA tedavisine rağmen klinik ve MRG’de kötüleşmeyi öngören bir hastalık ilerleme biyobelirteci olabilir5).
Splicing mutasyonlarının moleküler mekanizması
Section titled “Splicing mutasyonlarının moleküler mekanizması”Rashvand ve ark. (2021), İranlı bir ailede tanımlanan c.1184+1G>A splicing mutasyonunun üç anormal transkript ürettiğini bildirmiştir4). Anormal proteinlerin tümü ferredoksin bağlanma alanı ve/veya hem bağlanma alanından yoksundur ve enzim aktivitesi tespit edilememiştir.
7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşamasındaki raporlar)
Section titled “7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşamasındaki raporlar)”Yenidoğan taraması
Section titled “Yenidoğan taraması”Yenidoğan kurutulmuş kan lekesi (DBS) kullanılarak CTX tarama yönteminin geliştirilmesi devam etmektedir. Biriken ketosterol safra asidi öncüllerinin yüksek duyarlılıkta tespit yöntemi rapor edilmiştir; CTX hastalarının DBS konsantrasyonları (120-214 ng/mL), etkilenmemiş çocuklarınkinin (16.4±6.0 ng/mL) yaklaşık 10 katıdır.
Genç başlangıçlı kataraktlardan ileriye dönük tarama
Section titled “Genç başlangıçlı kataraktlardan ileriye dönük tarama”Fernandez-Eulate ve ark. (2022) tarafından yapılan ileriye dönük kohort çalışmasında, genç başlangıçlı bilateral kataraktlı 30 hastanın 1’inde (%3,3) kolestanol taraması ile CTX tanısı konuldu2). Bu hastada başka CTX semptomu yoktu ve sadece katarakt varlığında erken tanının yararı gösterildi. Katarakt kohortunda kontrol grubuna kıyasla orta derecede kolestanol yüksekliği anlamlı derecede daha fazlaydı (%17,2’ye karşı %4,2; p=0,014).
Gen paneli testlerinin iyileştirilmesi
Section titled “Gen paneli testlerinin iyileştirilmesi”İlk gen panelinde CYP27A1’in yer almadığı ve tanının geciktiği olgular bildirilmiştir1). Spastik paraparezi veya ilerleyici nörodejeneratif hastalık düşünüldüğünde, CYP27A1’i içeren kapsamlı bir gen paneli veya tüm ekzom dizileme önerilir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- O’Keefe E, Kiernan M, Huynh W. Cerebrotendinous xanthomatosis: A complex interplay between a clinically and genetically heterogeneous condition. Eur J Neurol. 2025;32:e70006.
- Fernandez-Eulate G, Martin GC, Dureau P, et al. Prospective cholestanol screening of cerebrotendinous xanthomatosis among patients with juvenile-onset unexplained bilateral cataracts. Orphanet J Rare Dis. 2022;17:434.
- Ghoshouni H, Sarmadian R, Irilouzadian R, et al. A rare case of cerebrotendinous xanthomatosis associated with a mutation on COG8 gene. J Investig Med High Impact Case Rep. 2023;11:1-4.
- Rashvand Z, Kahrizi K, Najmabadi H, et al. Clinical and genetic characteristics of splicing variant in CYP27A1 in an Iranian family with cerebrotendinous xanthomatosis. Iran Biomed J. 2021;25(2):132-139.
- Ma C, Ren YD, Wang JC, et al. The clinical and imaging features of cerebrotendinous xanthomatosis: a case report and review of the literature. Medicine. 2021;100(9):e24687.
- Mahadevan N, Thiruvadi V, C P, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis: report of two siblings with the same mutation but variable presentation. Cureus. 2023;15(1):e33378.
- Zaizen Y, Tominaga M, Nagata S, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis with radiological abnormalities of the chest. BMJ Case Rep. 2021;14:e243715.
- Qi J, Fang L, Hao W, et al. Resection of bilateral massive Achilles tendon xanthomata with reconstruction using vascularized iliotibial tract: a case report and literature review. Medicine. 2023;102(49):e36247.
- Nakazawa K, Yano K, Kaneshiro Y, et al. Endoscopic resection of tendon xanthoma in the elbow of a patient with cerebrotendinous xanthomatosis. BMJ Case Rep. 2021;14:e244931.