Bệnh u vàng gân não (cerebrotendinous xanthomatosis; CTX) là một bệnh tích tụ lipid di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do thiếu hụt sterol 27-hydroxylase do đột biến gen CYP27A1. Lần đầu tiên được báo cáo bởi Van Bogaert và cộng sự vào năm 1937.
Sự suy giảm tổng hợp axit mật dẫn đến tích tụ cholestanol và rượu mật trong não, dây thần kinh ngoại biên, thủy tinh thể, gân và xương, gây ra các triệu chứng toàn thân đa dạng.
Tỷ lệ hiện mắc tại Hoa Kỳ ước tính khoảng 3–5 trên 100.000 người. Khoảng 400–425 ca đã được báo cáo trên toàn thế giới, nhưng có khả năng chẩn đoán thiếu. Ở người Do Thái gốc Maroc, tần suất cao là 1 trên 108 người. Nữ giới có tỷ lệ mắc cao hơn một chút.
Có khoảng 259 đột biến được biết đến trên gen CYP27A1, trong đó 85 đột biến được coi là gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh 4). Loại đột biến phổ biến nhất là đột biến vị trí nối (29%), và các đột biến tập trung ở exon 4 4).
Trong một loạt ca bệnh lớn (49 ca), đục thủy tinh thể gặp ở 92%, dấu hiệu tháp ở 92%, dấu hiệu tiểu não và bệnh thần kinh ngoại biên ở 82%, u vàng gân ở 78%, và suy giảm nhận thức ở 78%. Tuổi trung bình khi chẩn đoán là 35,5 tuổi, với sự chậm trễ hơn 16 năm từ khi khởi phát triệu chứng đến khi chẩn đoán.
Ma và cộng sự (2021) đã xem xét 25 báo cáo ca bệnh từ năm 2016–2019 và báo cáo triệu chứng thần kinh ở 92%, đục thủy tinh thể ở 60%, u vàng gân ở 68%, và tiêu chảy mãn tính ở 20% 5). Tuổi trung bình là 36,6 tuổi.
Thời điểm khởi phát và mức độ nghiêm trọng của triệu chứng rất đa dạng; tiêu chảy ở trẻ nhỏ và đục thủy tinh thể ở người trẻ thường bị nhầm với các bệnh khác. Bệnh thường bị bỏ qua cho đến khi xuất hiện triệu chứng thần kinh, và xét nghiệm gen ban đầu có thể không bao gồm CYP27A1 1). Chậm trễ chẩn đoán dẫn đến tổn thương thần kinh không hồi phục, do đó cần xem xét bệnh này ở những trường hợp đục thủy tinh thể ở người trẻ hoặc tiêu chảy không rõ nguyên nhân.
Hình ảnh lâm sàng của CTX thay đổi tùy theo thời điểm khởi phát triệu chứng.
Các dấu hiệu lâm sàng chính của CTX được chia thành dấu hiệu nhãn khoa, u vàng gân và dấu hiệu thần kinh.
Dấu hiệu nhãn khoa
Đục thủy tinh thể ở người trẻ: Dấu hiệu thường gặp nhất (92%). Đục thủy tinh thể dưới bao sau kèm các đám mờ dạng vảy ở vỏ được cho là đặc trưng của CTX2).
U vàng mi mắt: Lắng đọng cholesterol ở vùng mi mắt.
Teo thị thần kinh: Có thể kèm khiếm khuyết đồng tử hướng tâm hoặc ám điểm trung tâm.
U vàng gân
U vàng gân Achilles: Vị trí thường gặp nhất. Thường xuất hiện ở cuối tuổi thiếu niên đến 20 tuổi.
Các vị trí khác: Cũng xảy ra ở gân duỗi khuỷu tay và ngón tay, gân bánh chè và gân cổ.
Khi không sờ thấy: U vàng có thể không sờ thấy và được phát hiện lần đầu trên MRI 3).
Dấu hiệu thần kinh
Dấu hiệu tháp: Liệt cứng hai chi dưới, tăng phản xạ gân, dấu Babinski dương tính.
Dấu hiệu tiểu não: Mất điều hòa, rối loạn phát âm, rung giật nhãn cầu.
Rối loạn nhận thức và sa sút trí tuệ: Tiến triển từ độ tuổi 20, hơn một nửa số bệnh nhân phát triển chứng sa sút trí tuệ.
Kiểu hình có thể khác nhau giữa các anh chị em có cùng đột biến CYP27A1. Trong một báo cáo, một trong hai anh em có cùng đột biến đồng hợp tử biểu hiện vôi hóa răng và teo tiểu não, trong khi người kia có kết quả MRI bình thường 6). Một báo cáo về gia đình người Iran cũng cho thấy sự khác biệt về bàn chân khoèo, động kinh và vị trí u vàng giữa ba anh chị em có cùng đột biến 4).
Một biểu hiện lâm sàng hiếm gặp là tổn thương phổi.
Zaizen và cộng sự (2021) báo cáo một bệnh nhân CTX 55 tuổi có các nốt vi thể lan tỏa trên CT ngực, và sinh thiết phổi qua nội soi phế quản xác nhận đại thực bào bọt và khe tinh thể lipid 7). Sau hai năm điều trị CDCA, cholesterolanol huyết thanh giảm từ 28 μg/mL xuống 5,9 μg/mL, và tổn thương phổi cũng thu nhỏ.
Đục thủy tinh thể dưới bao sau kèm các đục vỏ dạng đốm (cortical fleck-like opacities) được coi là đặc điểm của CTX 2). Thường xảy ra ở cả hai mắt và khởi phát ở độ tuổi 4–18. Vì đục thủy tinh thể là triệu chứng đầu tiên ở 75% bệnh nhân CTX, nên cần xem xét khả năng CTX khi gặp đục thủy tinh thể hai mắt ở người trẻ.
CTX là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen CYP27A1 (nhiễm sắc thể 2q35).
CYP27A1 mã hóa sterol 27-hydroxylase ty thể, chịu trách nhiệm chuyển đổi cholesterol thành axit chenodeoxycholic (CDCA). Thiếu hụt enzyme này dẫn đến các bất thường chuyển hóa sau.
Cholestanol đặc biệt lắng đọng ở não, dây thần kinh ngoại biên, thủy tinh thể, gân và xương, gây tổn thương cơ quan.
Hơn 50 đột biến gây bệnh đã được báo cáo, trong đó đột biến sai nghĩa chiếm khoảng 45%6). Đột biến đồng hợp tử thường gặp ở các gia đình có hôn nhân cận huyết4). Ngay cả với cùng một đột biến, kiểu hình có thể khác nhau đáng kể, và mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình rất yếu4).
CTX là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường; nếu cả bố và mẹ đều là người mang gen, 25% anh chị em ruột có thể mắc bệnh. Nếu có người thân trong gia đình được chẩn đoán CTX, dù không có triệu chứng, nên tham khảo ý kiến chuyên gia tư vấn di truyền và cân nhắc xét nghiệm gen CYP27A1 hoặc đo nồng độ cholestanol huyết tương.
Chẩn đoán CTX đòi hỏi phương pháp tiếp cận toàn diện kết hợp nghi ngờ lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa, hình ảnh và phân tích di truyền 1).
Sự kết hợp của tiêu chảy mạn tính khởi phát ở trẻ nhũ nhi, đục thủy tinh thể hai bên ở người trẻ, u vàng gân, và các triệu chứng tâm thần kinh tiến triển gợi ý CTX. Bảng “chỉ số nghi ngờ” được đề xuất như một công cụ hỗ trợ chẩn đoán, và điểm ≥100 nên được tiến hành đo cholestanol huyết thanh.
| Hạng mục Xét nghiệm | Đặc điểm |
|---|---|
| Cholestanol huyết tương | Tăng gấp 5–10 lần bình thường |
| Cholesterol huyết tương | Bình thường đến thấp |
| Rượu mật trong nước tiểu | Tăng rõ rệt |
Cholestanol huyết tương là dấu ấn sinh học dễ sử dụng nhất 2). Nếu bệnh nhân có mức cholesterol bình thường nhưng xuất hiện u vàng gân, cần nghi ngờ mạnh CTX.
MRI não quan trọng trong đánh giá chẩn đoán CTX.
Bất thường MRI não được tìm thấy ở 84% (21/25) trường hợp được báo cáo, nhưng MRI bình thường không loại trừ CTX 5).
O’Keefe và cộng sự (2025) đã báo cáo trường hợp một phụ nữ 53 tuổi, được nghi ngờ mắc bệnh liệt cứng hai chi dưới di truyền dựa trên tiền sử 25 năm liệt cứng hai chi dưới, trong đó MRI gân Achilles phát hiện u vàng, và sau các xét nghiệm sinh hóa và di truyền, được chẩn đoán mắc CTX 1). Bảng gen đầu tiên không bao gồm CYP27A1, góp phần làm chậm trễ chẩn đoán.
Phân tích trình tự gen CYP27A1 là tiêu chuẩn vàng. Nếu phát hiện biến thể không rõ ý nghĩa (VUS), khả năng gây bệnh được xác định bằng cách tích hợp các phát hiện lâm sàng, sinh hóa và hình ảnh dựa trên hướng dẫn của ACMG 1).
Fernandez-Eulate và cộng sự (2022) đã thực hiện sàng lọc cholestanol tiền cứu trên 30 bệnh nhân bị đục thủy tinh thể hai mắt không rõ nguyên nhân ở người trẻ 2). Một trường hợp (3,3%) có nồng độ cholestanol tăng cao rõ rệt (68 μmol/L, bình thường <10) và được chẩn đoán xác định mắc CTX. Bệnh nhân là nữ 19 tuổi, với hình thái đục thủy tinh thể dưới bao sau kèm các đục dạng đốm nhỏ ở vỏ.
Điều trị tiêu chuẩn cho CTX là dùng acid chenodeoxycholic (CDCA) đường uống.
Hiệu quả của CDCA phụ thuộc nhiều vào độ tuổi bắt đầu điều trị.
Đánh giá của Ma và cộng sự (2021) cho thấy bệnh nhân bắt đầu điều trị sau 25 tuổi có tiên lượng xấu hơn so với nhóm điều trị sớm, và việc cải thiện tổn thương thần kinh tiến triển là khó khăn 5).
O’Keefe và cộng sự (2025) báo cáo một trường hợp được chẩn đoán ở tuổi 53 và bắt đầu dùng CDCA 750 mg/ngày, trong đó sự ổn định lâm sàng và cải thiện sinh hóa (giảm cholestanol huyết thanh và bình thường hóa rượu mật trong nước tiểu) đạt được trong 3 năm, nhưng không cải thiện các rối loạn thần kinh đã có từ trước1).
Phẫu thuật được xem xét cho các u vàng gân lớn không thu nhỏ bằng điều trị thuốc.
Qi và cộng sự (2023) đã cắt bỏ u vàng gân Achilles hai bên (mỗi bên 16 cm) và tái tạo bằng dây chằng chậu chày có cuống mạch 8). Sau 9 năm phẫu thuật, kết quả chức năng tốt đạt được với điểm AOFAS 100/100.
Nakazawa và cộng sự (2021) đã thực hiện cắt bỏ nội soi u vàng gân mỏm khuỷu ở bệnh nhân CTX 44 tuổi 9). Sau 2 năm phẫu thuật, không tái phát và không có rối loạn cảm giác tại vết mổ.
Khuyến cáo bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt. Bệnh nhân bắt đầu điều trị sau 25 tuổi có tiên lượng xấu hơn so với nhóm điều trị sớm5). Nếu CDCA được bắt đầu ở giai đoạn trước triệu chứng, có thể ngăn ngừa các biến chứng của bệnh, và tầm quan trọng của việc chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn đục thủy tinh thể ở người trẻ là rất lớn.
Gen CYP27A1 nằm trên nhiễm sắc thể 2q35 và bao gồm 9 exon. Bản phiên mã lớn nhất dài khoảng 1895 bp và mã hóa sterol 27-hydroxylase gồm 531 axit amin4). Enzyme trưởng thành gồm 498 axit amin và chứa tín hiệu ty thể dài 33 axit amin4).
Sterol 27-hydroxylase thuộc họ cytochrome P450 ty thể và xúc tác quá trình oxy hóa chuỗi bên của các chất trung gian sterol. Vị trí liên kết adrenodoxin (gốc 351-365) và vị trí liên kết heme (gốc 435-464) được bảo tồn cao4). Enzyme này cũng tham gia vào quá trình hydroxyl hóa vitamin D3 ở vị trí C-1 và C-254).
Bình thường, cholesterol được chuyển đổi thành CDCA bởi sterol 27-hydroxylase và bài tiết dưới dạng acid mật. Thiếu hụt enzyme gây ra:
Sự tích tụ cholestanol trong não được cho là kích hoạt con đường apoptosis và gây chết tế bào thần kinh6). Các thay đổi tín hiệu nhân răng trên MRI phản ánh quá trình khử myelin và thoái hóa sợi trục thứ phát do lắng đọng lipid5).
Tín hiệu T2/FLAIR/SWI thấp ở nhân răng xuất hiện theo thời gian và phản ánh quá trình khử myelin, lắng đọng hemosiderin, vi vôi hóa, hoại tử và thay đổi dạng nang5). Sự thay đổi này có thể là dấu ấn sinh học tiến triển bệnh dự báo sự xấu đi trên lâm sàng và MRI mặc dù điều trị bằng CDCA5).
Rashvand và cộng sự (2021) báo cáo đột biến ghép nối c.1184+1G>A được xác định trong một gia đình người Iran, tạo ra ba bản phiên mã bất thường4). Tất cả các protein bất thường đều thiếu miền liên kết ferredoxin và/hoặc miền liên kết heme, và hoạt tính enzyme không thể phát hiện được.
Việc phát triển phương pháp sàng lọc CTX sử dụng máu khô trên giấy thấm (DBS) ở trẻ sơ sinh đang được tiến hành. Một phương pháp phát hiện nhạy cảm đối với các tiền chất axit mật ketosterol tích tụ đã được báo cáo, trong đó nồng độ DBS ở bệnh nhân CTX (120–214 ng/mL) cao gấp khoảng 10 lần so với trẻ không mắc bệnh (16,4±6,0 ng/mL).
Trong nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu của Fernandez-Eulate và cộng sự (2022), 1 trong số 30 bệnh nhân (3,3%) bị đục thủy tinh thể hai mắt ở người trẻ được chẩn đoán mắc CTX thông qua sàng lọc cholestanol 2). Bệnh nhân này không có triệu chứng CTX nào khác, cho thấy lợi ích của chẩn đoán sớm chỉ dựa trên đục thủy tinh thể. Trong nhóm đục thủy tinh thể, mức tăng cholestanol vừa phải xảy ra thường xuyên hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (17,2% so với 4,2%; p=0,014).
Đã có báo cáo về trường hợp chẩn đoán bị chậm trễ do bảng gen ban đầu không bao gồm CYP27A1 1). Khi nghi ngờ liệt cứng hai chi dưới hoặc bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển, nên sử dụng bảng gen toàn diện bao gồm CYP27A1, hoặc thực hiện phân tích toàn bộ exome.
