La xantomatosis cerebrotendinosa (CTX) es un trastorno autosómico recesivo de acumulación de lípidos causado por una deficiencia de esterol 27-hidroxilasa debido a mutaciones en el gen CYP27A1. Fue descrita por primera vez en 1937 por Van Bogaert y colaboradores.
Debido a la alteración en la síntesis de ácidos biliares, el colestanol y los alcoholes biliares se acumulan en el cerebro, nervios periféricos, cristalino, tendones, huesos y otros tejidos, produciendo una amplia variedad de síntomas sistémicos.
La prevalencia en Estados Unidos se estima en 3 a 5 personas por cada 100,000 habitantes. A nivel mundial se han reportado aproximadamente 400 a 425 casos, aunque es probable que haya un infradiagnóstico significativo. En los judíos de origen marroquí, la frecuencia es alta, con 1 de cada 108 personas. Es ligeramente más común en mujeres.
Se conocen aproximadamente 259 mutaciones en el gen CYP27A1, de las cuales 85 se consideran patogénicas o probablemente patogénicas 4). Entre las mutaciones, las de sitio de empalme son las más frecuentes con un 29%, y se concentran en el exón 4 4).
En una serie de casos a gran escala (49 casos), se observó catarata en el 92%, signos de vía piramidal en el 92%, signos cerebelosos y neuropatía periférica en el 82%, xantomas tendinosos en el 78% y deterioro cognitivo en el 78%. La edad media al diagnóstico fue de 35.5 años, con un retraso de más de 16 años desde la aparición de los síntomas hasta el diagnóstico.
Ma y colaboradores (2021) revisaron 25 informes de casos entre 2016 y 2019 y reportaron síntomas neurológicos en el 92%, cataratas en el 60%, xantomas tendinosos en el 68% y diarrea crónica en el 20% 5). La edad promedio fue de 36.6 años.
La edad de inicio y la gravedad de los síntomas son variables, y la diarrea infantil y las cataratas juveniles suelen confundirse con otras enfermedades. A menudo se pasa por alto hasta que aparecen los síntomas neurológicos, y es posible que la primera prueba de panel genético no incluya CYP27A1 1). Dado que el retraso en el diagnóstico puede provocar daños neurológicos irreversibles, es importante considerar esta enfermedad en el diagnóstico diferencial cuando se presentan cataratas juveniles o diarrea de causa desconocida.
El cuadro clínico de la CTX varía según la edad de inicio.
Los principales hallazgos clínicos de la CTX se dividen en hallazgos oftalmológicos, xantomas tendinosos y hallazgos neurológicos.
Hallazgos oftalmológicos
Catarata juvenil: el hallazgo más frecuente (92%). La morfología característica de CTX es la catarata subcapsular posterior con opacidades corticales en forma de motas 2).
Xantelasma palpebral: depósito de colesterol en los párpados.
Atrofia óptica: puede acompañarse de defecto pupilar aferente y escotoma central.
Xantoma tendinoso
Xantoma del tendón de Aquiles: la localización más frecuente. Suele aparecer al final de la adolescencia o en la veintena.
Otras localizaciones: también ocurre en los tendones extensores del codo y los dedos, el tendón rotuliano y los tendones del cuello.
Cuando no es palpable: en algunos casos, el xantoma no es palpable y se descubre por primera vez mediante resonancia magnética 3).
Hallazgos neurológicos
Signos de vía piramidal: paraplejía espástica, hiperreflexia, signo de Babinski positivo.
Signos cerebelosos: ataxia, disartria, nistagmo.
Deterioro cognitivo/demencia: progresa desde los 20 años, más de la mitad desarrolla demencia.
Incluso entre hermanos con la misma mutación de CYP27A1, el fenotipo puede diferir. En un informe, dos hermanos con la misma mutación homocigótica presentaron calcificación dentada y atrofia cerebelosa en uno, mientras que el otro tuvo una resonancia magnética normal6). En un informe de una familia iraní, tres hermanos con la misma mutación mostraron diferencias en pie cavo, epilepsia y localización de xantomas4).
Una manifestación clínica rara es la afectación pulmonar.
Zaizen y cols. (2021) describieron un paciente con CTX de 55 años que presentaba nódulos microdifusos en la TC de tórax, y la biopsia pulmonar transbronquial confirmó macrófagos espumosos y hendiduras de cristales lipídicos7). Tras dos años de tratamiento con CDCA, el colestanol sérico disminuyó de 28 μg/mL a 5.9 μg/mL y las lesiones pulmonares se redujeron.
La catarata subcapsular posterior con opacidades corticales moteadas (cortical fleck-like opacities) se considera característica de CTX2). Generalmente es bilateral y se presenta entre los 4 y 18 años. Dado que la catarata es el primer síntoma en el 75% de los pacientes con CTX, se debe considerar la posibilidad de CTX al observar cataratas bilaterales juveniles.
La CTX es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen CYP27A1 (cromosoma 2q35).
CYP27A1 codifica la esterol 27-hidroxilasa mitocondrial, que convierte el colesterol en ácido quenodesoxicólico (CDCA). La deficiencia de esta enzima produce las siguientes anomalías metabólicas.
El colestanol se deposita especialmente en el cerebro, nervios periféricos, cristalino, tendones y huesos, causando daño orgánico.
Se han reportado más de 50 mutaciones patogénicas, de las cuales aproximadamente el 45% son mutaciones de cambio de sentido 6). En familias con consanguinidad, se observan con frecuencia mutaciones homocigóticas 4). Incluso con la misma mutación, el fenotipo puede variar considerablemente, y la correlación genotipo-fenotipo es pobre 4).
La CTX es una enfermedad autosómica recesiva; si ambos padres son portadores, el 25% de los hermanos pueden desarrollar la enfermedad. Si hay un familiar diagnosticado con CTX, incluso si es asintomático, se debe considerar la prueba genética del gen CYP27A1 y la medición de colestanol en plasma tras consultar con un asesor genético.
El diagnóstico de CTX requiere un enfoque integral que combine sospecha clínica, pruebas bioquímicas, estudios de imagen y análisis genético1).
Se debe sospechar CTX ante la combinación de diarrea crónica de inicio en la lactancia, cataratas bilaterales juveniles, xantomas tendinosos y síntomas neuropsiquiátricos progresivos. Se ha propuesto una tabla de “índice de sospecha” como ayuda diagnóstica, y una puntuación de 100 o más debe llevar a la medición de colestanol sérico.
| Prueba | Característica |
|---|---|
| Colestanol plasmático | Elevado de 5 a 10 veces lo normal |
| Colesterol plasmático | Normal a bajo |
| Alcohol biliar urinario | Marcadamente elevado |
El colestanol plasmático es el biomarcador más accesible2). Si se observan xantomas tendinosos en un paciente con niveles normales de colesterol, se debe sospechar fuertemente CTX.
La resonancia magnética cerebral es importante en la evaluación diagnóstica de CTX.
Se observaron anomalías en la resonancia magnética cerebral en el 84% (21/25 casos) de los casos reportados, pero incluso si la resonancia magnética es normal, no se puede descartar CTX5).
O’Keefe y colaboradores (2025) reportaron el caso de una mujer de 53 años con paraparesia espástica de 25 años de evolución, en quien se sospechaba paraparesia espástica hereditaria. Se encontraron xantomas en la resonancia magnética del tendón de Aquiles, y tras pruebas bioquímicas y genéticas se diagnosticó CTX1). El primer panel genético no incluía CYP27A1, lo que contribuyó al retraso diagnóstico.
El análisis de secuencia del gen CYP27A1 es el estándar de oro. Si se detecta una variante de significado incierto (VUS), se determina la patogenicidad integrando los hallazgos clínicos, bioquímicos y de imagen según las guías ACMG1).
Fernandez-Eulate y colaboradores (2022) realizaron un cribado prospectivo de colestanol en 30 pacientes con cataratas bilaterales de causa desconocida y de inicio juvenil2). Un caso (3.3%) mostró un nivel marcadamente elevado de colestanol (68 μmol/L, normal <10) y fue diagnosticado definitivamente como CTX. La paciente era una mujer de 19 años con cataratas subcapsulares posteriores acompañadas de opacidades corticales en forma de motas.
El tratamiento estándar de la CTX es la administración oral de ácido quenodesoxicólico (CDCA).
El efecto del CDCA depende en gran medida de la edad de inicio del tratamiento.
En la revisión de Ma et al. (2021), los pacientes que iniciaron tratamiento después de los 25 años tuvieron peor pronóstico en comparación con el grupo de tratamiento temprano, y fue difícil mejorar el daño neurológico avanzado5).
O’Keefe et al. (2025) reportaron un caso diagnosticado a los 53 años que inició CDCA 750 mg/día, logrando estabilidad clínica y mejoría bioquímica (disminución de colestanol sérico y normalización de alcoholes biliares urinarios) durante 3 años, pero sin mejoría del daño neurológico preexistente1).
Se considera cirugía para xantomas tendinosos grandes que no se reducen con farmacoterapia.
Qi et al. (2023) resecaron xantomas tendinosos bilaterales del tendón de Aquiles (16 cm cada uno) y realizaron reconstrucción con banda iliotibial vascularizada8). A los 9 años postoperatorios, se obtuvo una puntuación AOFAS de 100/100, con un buen resultado funcional.
Nakazawa et al. (2021) realizaron escisión endoscópica de un xantoma tendinoso en el olécranon en un paciente de 44 años con CTX9). A los 2 años postoperatorios, no hubo recurrencia ni alteración sensorial en el sitio quirúrgico.
Se recomienda iniciar el tratamiento lo antes posible. Se ha demostrado que los pacientes que inician el tratamiento después de los 25 años tienen peor pronóstico en comparación con el grupo de tratamiento temprano5). Iniciar el CDCA en la etapa preclínica puede prevenir el desarrollo de complicaciones de la enfermedad, por lo que es de gran importancia diagnosticar e iniciar el tratamiento en la etapa de catarata juvenil.
El gen CYP27A1 se localiza en el cromosoma 2q35 y consta de 9 exones. El transcrito más grande tiene aproximadamente 1895 pb y codifica la esterol 27-hidroxilasa de 531 aminoácidos4). La enzima madura consta de 498 aminoácidos e incluye una secuencia señal mitocondrial de 33 aminoácidos4).
La esterol 27-hidroxilasa pertenece a la familia del citocromo P450 mitocondrial y cataliza la oxidación de la cadena lateral de intermediarios esteroles. El sitio de unión a adrenodoxina (residuos 351-365) y el sitio de unión al hemo (residuos 435-464) están altamente conservados4). También participa en la hidroxilación en las posiciones C-1 y C-25 de la vitamina D34).
Normalmente, el colesterol se convierte en CDCA por la esterol 27-hidroxilasa y se excreta como ácidos biliares. La deficiencia enzimática produce lo siguiente:
Se cree que la acumulación de colestanol en el cerebro activa vías apoptóticas y provoca muerte neuronal6). Los cambios de señal en el núcleo dentado en la RM reflejan desmielinización y degeneración axonal secundarias al depósito lipídico5).
La hipointensidad en T2/FLAIR/SWI del núcleo dentado aparece con el tiempo y refleja desmielinización, depósito de hemosiderina, microcalcificaciones, necrosis y cambios quísticos5). Este cambio puede ser un biomarcador de progresión de la enfermedad que predice el empeoramiento clínico y por RM a pesar del tratamiento con CDCA5).
Rashvand et al. (2021) informaron que la mutación de splicing c.1184+1G>A identificada en una familia iraní genera tres transcritos anormales4). Todas las proteínas anormales carecen del dominio de unión a ferredoxina y/o del dominio de unión a hemo, y la actividad enzimática fue indetectable.
Se está desarrollando un método de cribado para CTX utilizando sangre seca en papel de filtro neonatal (DBS). Se ha informado de un método de detección altamente sensible de precursores de ácidos biliares cetosteroides acumulados. Las concentraciones en DBS de pacientes con CTX (120-214 ng/mL) fueron aproximadamente 10 veces mayores que las de niños no afectados (16.4±6.0 ng/mL).
En el estudio de cohorte prospectivo de Fernandez-Eulate et al. (2022), 1 de cada 30 pacientes (3.3%) con cataratas bilaterales juveniles fue diagnosticado con CTX mediante cribado de colestanol 2). Este paciente no presentaba otros síntomas de CTX, lo que demuestra la utilidad del diagnóstico temprano solo con cataratas. En la cohorte de cataratas, hubo significativamente más elevaciones moderadas de colestanol en comparación con el grupo control (17.2% vs. 4.2%; p=0.014).
Se han reportado casos en los que el diagnóstico se retrasó porque el panel genético inicial no incluía CYP27A1 1). Si se sospecha paraparesia espástica o enfermedad neurodegenerativa progresiva, se recomienda el uso de un panel genético integral que incluya CYP27A1, o la realización de secuenciación del exoma completo.
