안과적 소견
뇌건황색종증 (CTX)
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. 뇌힘줄황색종증(CTX)이란
섹션 제목: “1. 뇌힘줄황색종증(CTX)이란”뇌힘줄황색종증(cerebrotendinous xanthomatosis; CTX)은 CYP27A1 유전자 변이로 인한 스테롤 27-수산화효소 결핍을 원인으로 하는 상염색체 열성 지질 축적 질환입니다. 1937년 Van Bogaert 등에 의해 처음 보고되었습니다.
담즙산 합성이 장애되어 콜레스탄올과 담즙 알코올이 뇌, 말초신경, 수정체, 힘줄, 뼈 등에 축적되어 다양한 전신 증상을 나타냅니다.
미국에서의 유병률은 인구 10만 명당 35명으로 추정된다. 전 세계적으로 약 400425건이 보고되었으나, 과소진단 가능성이 높다. 모로코계 유대인에서는 108명 중 1명으로 높은 빈도를 보인다. 여성에서 약간 더 흔하다.
CYP27A1 유전자에는 약 259개의 변이가 알려져 있으며, 그중 85개는 병원성이거나 병원성으로 추정됩니다4). 변이 유형 중 스플라이스 부위 변이가 29%로 가장 많고, 엑손 4에 변이가 집중되어 있습니다4).
대규모 증례 시리즈(49례)에서는 백내장이 92%, 추체로 징후가 92%, 소뇌 징후·말초 신경 장애가 82%, 건황색종이 78%, 인지 장애가 78%에서 관찰되었다. 진단 시 평균 연령은 35.5세였으며, 증상 발현부터 진단까지 약 16년 이상의 지연이 있다.
Ma 등(2021)은 2016~2019년의 보고 25건을 검토하여 신경 증상을 92%, 백내장을 60%, 건황색종을 68%, 만성 설사를 20%에서 확인했다고 보고했습니다5). 평균 연령은 36.6세였습니다.
Q
CTX는 왜 진단이 늦어지기 쉬운가?
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”CTX의 임상 양상은 발병 시기에 따라 다릅니다.
- 만성 설사: 종종 첫 번째 전신 증상이며, 유아기에 시작될 수 있습니다. 흡수 장애나 성장 장애를 동반하지 않아 간과되기 쉽습니다.
- 시력 저하: 소아 백내장에 동반됩니다. 보통 4~18세에 발병합니다.
- 보행 장애: 추체로 징후나 소뇌 징후의 진행에 따라 20대 이후에 명확해집니다.
- 인지 기능 저하: 학습 장애·기억력 저하로 유아기부터 나타날 수 있습니다.
- 정신 증상: 행동 변화, 환각, 우울, 공격성 등도 보고되었습니다.
임상 소견
섹션 제목: “임상 소견”CTX의 주요 임상 소견은 안과 소견, 건 황색종, 신경학적 소견으로 크게 나뉩니다.
건 황색종
아킬레스건 황색종: 가장 흔히 발생하는 부위. 보통 10대 후반~20대에 나타납니다.
기타 부위: 팔꿈치·손가락 신전건, 슬개건, 목의 건에도 발생합니다.
촉지 불가능한 경우: 황색종이 만져지지 않고 MRI에서 처음 발견되는 예도 있습니다3).
신경학적 소견
동일한 CYP27A1 변이를 가진 형제 간에도 표현형이 다를 수 있다. 한 보고에 따르면, 동일한 동형접합 변이를 가진 형제 중 한 명은 치상핵 석회화와 소뇌 위축이 있었지만, 다른 한 명은 정상 MRI 소견을 보였다6). 이란의 가계 보고에서도 동일 변이를 가진 세 형제 간에 오목발, 간질, 황색종의 위치에 차이가 관찰되었다4).
드문 임상 양상으로 폐 병변이 있습니다.
Zaizen 등(2021)은 55세 CTX 환자에서 흉부 CT에 미만성 미세결절 음영을 발견하고, 경기관지 폐생검에서 거품 모양의 대식세포와 지질 결정 균열을 확인했습니다7). CDCA 치료 2년 후 혈청 콜레스타놀은 28μg/mL에서 5.9μg/mL로 감소했고, 폐 병변도 축소되었습니다.
Q
CTX 백내장의 특징은 무엇인가?
3. 원인 및 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인 및 위험 요인”CTX는 CYP27A1 유전자(염색체 2q35)의 변이에 의한 상염색체 열성 유전 질환입니다.
CYP27A1은 미토콘드리아의 스테롤 27-수산화효소를 코딩하며, 콜레스테롤에서 케노데옥시콜산(CDCA)으로의 전환을 담당합니다. 이 효소의 결핍으로 인해 다음과 같은 대사 이상이 발생합니다.
- CDCA 합성 감소: CDCA는 콜레스테롤 7α-수산화효소의 억제 인자이며, 그 감소로 인해 대체 경로가 활성화됩니다.
- 콜레스타놀의 축적: 비정상적인 담즙산 합성의 부산물로 혈중 및 조직에 축적됩니다.
- 담즙 알코올의 증가: 담즙, 소변, 대변으로 배설됩니다.
콜레스타놀은 특히 뇌, 말초 신경, 수정체, 힘줄, 뼈에 침착되어 장기 손상을 유발합니다.
50개 이상의 병원성 변이가 보고되었으며, 미스센스 변이가 약 45%를 차지합니다6). 근친혼 가계에서 동형접합 변이가 많이 관찰됩니다4). 동일한 변이임에도 표현형이 크게 다를 수 있어 유전자형과 표현형의 상관관계는 낮습니다4).
Q
가족 중 CTX 환자가 있을 경우 어떻게 해야 하나요?
A
CTX는 상염색체 열성 유전으로, 부모가 모두 보인자일 경우 형제자매의 25%가 발병할 수 있습니다. 가족 중 CTX 진단을 받은 분이 있는 경우, 무증상이더라도 유전 상담사와 상담 후 CYP27A1 유전자 검사나 혈장 콜레스탄올 측정을 고려해야 합니다.
4. 진단과 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단과 검사 방법”CTX 진단에는 임상적 의심, 생화학적 검사, 영상 검사, 유전자 분석을 결합한 포괄적 접근이 필요합니다1).
임상적 의심
섹션 제목: “임상적 의심”영아기 발병 만성 설사, 젊은 나이의 양안 백내장, 건황색종, 진행성 신경정신 증상의 조합이 있으면 CTX를 의심합니다. ‘의심 지수(suspicion index)’ 테이블이 진단 보조 도구로 제안되었으며, 점수가 100 이상이면 혈청 콜레스타놀 측정을 진행해야 합니다.
생화학적 검사
섹션 제목: “생화학적 검사”| 검사 항목 | 특징 |
|---|---|
| 혈장 콜레스타놀 | 정상의 5~10배 상승 |
| 혈장 콜레스테롤 | 정상~저치 |
| 뇨중 담즙 알코올 | 현저히 상승 |
혈장 콜레스타놀은 가장 쉽게 이용할 수 있는 바이오마커입니다2). 정상 콜레스테롤 수치를 가진 환자에서 건황색종이 발견되면 CTX를 강력히 의심해야 합니다.
영상 검사
섹션 제목: “영상 검사”뇌 MRI는 CTX 진단 워크업에서 중요합니다.
- 치상핵의 신호 이상: T2 강조 영상/FLAIR 영상에서 대칭적인 이상 신호가 가장 흔한 소견입니다5).
- 대뇌·소뇌 백질의 이상 신호：뇌실주위 백질, 내포 후각, 대뇌각, 교뇌 전방에서 관찰됩니다5).
- 소뇌 위축 : 진행된 경우에서 관찰됩니다.
- SWI상의 치상핵 저신호：미세 석회화를 반영하며, 질환 진행의 지표가 될 수 있습니다5).
뇌 MRI 이상은 보고된 사례의 84%(21/25예)에서 관찰되었으나, MRI가 정상이더라도 CTX를 배제할 수는 없다5).
O’Keefe 등(2025)은 25년간의 경직성 하반신 마비 경과로 유전성 경직성 하반신 마비로 추정되었던 53세 여성에서 아킬레스건 MRI로 황색종을 발견하고, 생화학적·유전학적 검사를 통해 CTX로 진단한 증례를 보고했다1). 첫 번째 유전자 패널에 CYP27A1이 포함되지 않아 진단 지연의 원인이 되었다.
유전자 검사
섹션 제목: “유전자 검사”CYP27A1 유전자의 서열 분석이 표준 검사법입니다. 의미 불명의 변이(VUS)가 검출된 경우, ACMG 가이드라인에 따라 임상 소견, 생화학 소견, 영상 소견을 통합하여 병원성을 판정합니다1).
젊은 백내장에서의 선별 검사
섹션 제목: “젊은 백내장에서의 선별 검사”Fernandez-Eulate 등(2022)은 젊은 나이에 원인 불명의 양안 백내장 환자 30명을 대상으로 전향적으로 콜레스타놀 선별검사를 시행했습니다2). 1명(3.3%)에서 현저한 콜레스타놀 상승(68μmol/L, 기준<10)을 보여 CTX로 확진되었습니다. 이 환자는 19세 여성으로, 후낭 백내장에 피질 플렉 유사 혼탁(cortical fleck-like opacities)을 동반한 형태였습니다.
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”- 가족성 고콜레스테롤혈증: 건황색종이 나타나지만 총콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤이 상승합니다. CTX에서는 정상~저치입니다.
- 시토스테롤혈증: 건황색종과 동맥경화를 보이지만 신경 증상, 설사, 백내장은 나타나지 않습니다.
- 제1형 근긴장성 이영양증: 젊은 나이에 백내장을 동반하지만 ‘크리스마스 트리’ 모양의 백내장 형태로 CTX의 플렉 유사 혼탁과는 다릅니다2).
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”약물 치료
섹션 제목: “약물 치료”CTX의 표준 치료는 케노데옥시콜산(CDCA)의 경구 투여입니다.
- CDCA: 성인 750mg/일, 소아 10~20mg/kg/일6). 담즙산 보충을 통해 콜레스타놀 생성을 억제합니다.
- 스타틴(HMG-CoA 환원효소 억제제): CDCA와 병용하여 보조적으로 사용된다. 근육 장애에 주의가 필요하다.
- 콜산: 일부 증례에서 콜레스탄올 감소와 신경 증상 개선이 보고되었다.
CDCA의 효과는 치료 시작 연령에 크게 의존합니다.
Ma 등(2021)의 리뷰에 따르면, 25세 이후에 치료를 시작한 환자는 조기 치료군에 비해 예후가 좋지 않으며, 진행된 신경 장애의 개선이 어렵다는 것이 나타났습니다5).
O’Keefe 등(2025)은 53세에 진단되어 CDCA 750mg/일을 시작한 증례에서 3년간 임상적 안정과 생화학적 개선(혈청 콜레스탄올 감소, 요중 담즙 알코올 정상화)이 있었으나 기존 신경 장애의 개선에는 이르지 못했다고 보고했습니다1).
대증 요법
섹션 제목: “대증 요법”- 백내장 수술 : 시기능 장애에 대해 시행된다.
- 간질·경직·파킨슨증에 대한 약물 요법.
- 골다공증에 대한 치료.
건황색종의 외과적 치료
섹션 제목: “건황색종의 외과적 치료”약물 요법으로 축소되지 않는 큰 건황색종에 대해서는 수술이 고려됩니다.
Qi 등(2023)은 양측 아킬레스건 황색종(각 16cm)을 절제하고 혈관이 부착된 장경인대를 이용한 재건을 시행했다8). 수술 후 9년째 AOFAS 점수 100/100으로 우수한 기능적 결과를 얻었다.
Nakazawa 등(2021)은 44세 CTX 환자의 주두 힘줄 황색종에 대해 내시경적 절제를 시행했습니다9). 수술 후 2년 동안 재발이 없었고, 창상 부위의 감각 장애도 없었습니다.
Q
CDCA는 언제 시작해야 합니까?
A
가능한 한 조기에 치료를 시작하는 것이 권장됩니다. 25세 이후에 치료를 시작한 환자는 조기 치료군에 비해 예후가 좋지 않은 것으로 나타났습니다5). 발병 전 단계에서 CDCA를 시작하면 질환의 합병증 발생을 예방할 수 있다고 알려져 있으며, 젊은 연령의 백내장 단계에서 진단 및 치료를 시작하는 것의 중요성은 매우 큽니다.
6. 병태생리학·상세한 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학·상세한 발병 기전”CYP27A1 유전자는 염색체 2q35에 위치하며 9개의 엑손으로 구성됩니다. 가장 큰 전사체는 약 1895bp 길이로, 531개의 아미노산으로 구성된 스테롤 27-수산화효소를 코딩합니다4). 성숙 효소는 33개의 아미노산으로 된 미토콘드리아 신호 서열을 포함하여 498개의 아미노산으로 이루어져 있습니다4).
스테롤 27-수산화효소는 미토콘드리아의 시토크롬 P450 패밀리에 속하며, 스테롤 중간체의 측쇄 산화를 촉매합니다. 아드레노독신 결합 부위(잔기 351365)와 헴 결합 부위(잔기 435464)는 고도로 보존되어 있습니다4). 또한 비타민 D3의 C-1 및 C-25 위치의 수산화에도 관여합니다4).
대사 이상의 기전
섹션 제목: “대사 이상의 기전”정상적으로 콜레스테롤은 스테롤 27-수산화효소에 의해 CDCA로 전환되어 담즙산으로 배설됩니다. 효소 결핍으로 인해 다음이 발생합니다.
- CDCA 생성 감소: CDCA에 의한 콜레스테롤 7α-수산화효소의 음성 피드백이 소실되어 대체 경로가 항진됩니다.
- 콜레스타놀 및 담즙 알코올 과잉 생성: 대체 경로의 부산물로 축적됩니다.
- 조직 침착: 콜레스타놀은 뇌, 말초신경, 수정체, 힘줄, 뼈에 선택적으로 축적됩니다.
신경 장애의 기전
섹션 제목: “신경 장애의 기전”뇌 내 콜레스타놀 축적은 세포자멸사 경로를 활성화하여 신경 세포 사멸을 유발하는 것으로 생각됩니다6). MRI상 치상핵 신호 변화는 지질 침착에 이차적인 탈수초 및 축삭 변성을 반영합니다5).
치상핵의 T2/FLAIR/SWI 저신호는 시간이 지남에 따라 나타나며, 탈수초, 헤모시데린 침착, 미세석회화, 괴사, 낭성 변화를 반영합니다5). 이러한 변화는 CDCA 치료에도 불구하고 임상적 및 MRI적 악화를 예측하는 질환 진행의 바이오마커가 될 수 있습니다5).
스플라이싱 변이의 분자 메커니즘
섹션 제목: “스플라이싱 변이의 분자 메커니즘”Rashvand 등(2021)은 이란 가계에서 확인된 c.1184+1G>A 스플라이싱 변이에 대해 3개의 비정상 전사체가 생성된다고 보고했습니다4). 모든 비정상 단백질은 페레독신 결합 도메인 및/또는 헴 결합 도메인이 결여되어 있으며, 효소 활성은 검출되지 않았습니다.
7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)”신생아 선별검사
섹션 제목: “신생아 선별검사”신생아 건조 여과지 혈액(DBS)을 이용한 CTX 선별검사법 개발이 진행 중입니다. 축적되는 케토스테롤 담즙산 전구체의 민감도 높은 검출법이 보고되었으며, CTX 환자의 DBS 농도(120~214 ng/mL)는 비이환아(16.4±6.0 ng/mL)의 약 10배였습니다.
젊은 연령 백내장에서의 전향적 선별검사
섹션 제목: “젊은 연령 백내장에서의 전향적 선별검사”Fernandez-Eulate 등(2022)의 전향적 코호트 연구에서는 젊은 연령의 양안 백내장 환자 30명 중 1명(3.3%)이 콜레스탄올 선별검사를 통해 CTX로 진단되었습니다2). 이 환자는 다른 CTX 증상을 보이지 않았으며, 백내장만으로도 조기 진단의 유용성이 입증되었습니다. 백내장 코호트에서는 대조군에 비해 중등도의 콜레스탄올 상승이 유의하게 많았습니다(17.2% 대 4.2%; p=0.014).
유전자 패널 검사의 개선
섹션 제목: “유전자 패널 검사의 개선”초기 유전자 패널에 CYP27A1이 포함되지 않아 진단이 지연된 사례가 보고되었습니다1). 경직성 하반신 마비나 진행성 신경퇴행성 질환이 의심되는 경우, CYP27A1을 포함한 포괄적인 유전자 패널 사용 또는 전장 엑솜 분석 시행이 권장됩니다.
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”- O’Keefe E, Kiernan M, Huynh W. Cerebrotendinous xanthomatosis: A complex interplay between a clinically and genetically heterogeneous condition. Eur J Neurol. 2025;32:e70006.
- Fernandez-Eulate G, Martin GC, Dureau P, et al. Prospective cholestanol screening of cerebrotendinous xanthomatosis among patients with juvenile-onset unexplained bilateral cataracts. Orphanet J Rare Dis. 2022;17:434.
- Ghoshouni H, Sarmadian R, Irilouzadian R, et al. A rare case of cerebrotendinous xanthomatosis associated with a mutation on COG8 gene. J Investig Med High Impact Case Rep. 2023;11:1-4.
- Rashvand Z, Kahrizi K, Najmabadi H, et al. Clinical and genetic characteristics of splicing variant in CYP27A1 in an Iranian family with cerebrotendinous xanthomatosis. Iran Biomed J. 2021;25(2):132-139.
- Ma C, Ren YD, Wang JC, et al. The clinical and imaging features of cerebrotendinous xanthomatosis: a case report and review of the literature. Medicine. 2021;100(9):e24687.
- Mahadevan N, Thiruvadi V, C P, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis: report of two siblings with the same mutation but variable presentation. Cureus. 2023;15(1):e33378.
- Zaizen Y, Tominaga M, Nagata S, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis with radiological abnormalities of the chest. BMJ Case Rep. 2021;14:e243715.
- Qi J, Fang L, Hao W, et al. Resection of bilateral massive Achilles tendon xanthomata with reconstruction using vascularized iliotibial tract: a case report and literature review. Medicine. 2023;102(49):e36247.
- Nakazawa K, Yano K, Kaneshiro Y, et al. Endoscopic resection of tendon xanthoma in the elbow of a patient with cerebrotendinous xanthomatosis. BMJ Case Rep. 2021;14:e244931.