갈락토스 대사 이상증(갈락토스혈증)

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 갈락토스 대사 이상증은 루아르 경로의 효소 결핍으로 대사 산물이 축적되는 상염색체 열성 유전 질환군입니다.
• 원인 효소의 차이에 따라 I형(GALT), II형(GALK), III형(GALE), IV형(GALM)으로 분류됩니다.
• 백내장이 주요 안과적 합병증이며, 갈락티톨의 수정체 내 축적이 원인이다.
• I형(고전적 갈락토스혈증)은 가장 중증이며, 신생아기에 간부전, 패혈증, 백내장 등을 나타낸다.
• 신생아 선별검사의 대상 질환이며, 일본과 미국에서는 검사 시행률이 100%이다.
• 유아기 초기부터 유당 제한을 통해 백내장이 가역적이라고 알려져 있지만, 식이 제한 하에서도 발병하는 경우가 있다.
• 장기 합병증으로 언어 지연, 학습 장애, 운동 장애, 난소 부전 등이 알려져 있습니다.

1. 갈락토스 대사 이상증이란

갈락토스 대사 이상증(galactosemia)은 갈락토스 대사를 담당하는 효소의 선천적 결핍 또는 활성 저하로 인해 갈락토스와 그 대사 산물이 축적되는 질환군입니다. 루와르 경로(Leloir pathway)의 4가지 효소 중 하나가 손상되어 발생합니다. 상염색체 열성 유전 형태를 보입니다.

일본에서의 발생 빈도는 90만~100만 명당 1명으로 알려져 있습니다. 신생아 선별 검사의 대상 질환이며, 선별 검사 시행률은 일본과 미국 모두 100%, 유럽에서는 약 39%입니다¹⁾. GALT 결핍증은 지정 난치병으로 지정되어 있습니다.

원인 효소의 차이에 따라 다음 4가지 유형으로 분류된다.

유형	결핍 효소	주요 특징
I형 (고전형)	GALT	가장 중증. 신생아기 발병
II형	GALK	백내장이 유일한 증상
III형	GALE	중심형과 말초형으로 분류
IV형	GALM	2019년 최초 보고. GALK 유사

고전적 갈락토스혈증(I형)의 유병률은 지역에 따라 큰 차이가 있으며, 유럽에서는 1:40,000~60,000, 미국에서는 1:50,000, 일본에서는 1:100,000, 대만에서는 1:400,000으로 보고되었습니다¹⁾. IV형(GALM 결핍증)은 2019년에 처음 기술된 비교적 새로운 병형으로, 현재까지 42예가 보고되었으며 추정 발생률은 1:228,411입니다²⁾.

Q 갈락토스 대사 이상증에는 어떤 유형이 있습니까?

A

원인 효소의 차이에 따라 4가지 유형으로 분류됩니다. I형(GALT 결핍증)은 가장 중증으로 신생아기부터 다장기 장애를 나타냅니다. II형(GALK 결핍증)은 백내장이 유일한 증상입니다. III형(GALE 결핍증)은 중증의 중심형과 경증의 말초형이 있습니다. IV형(GALM 결핍증)은 가장 최근에 확인된 유형으로, GALK 결핍증과 임상 양상이 유사합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

형에 따라 증상의 발현 양상이 크게 다릅니다.

• I형: 생후 1주일 이내에 수유 불량, 구토, 체중 증가 불량, 황달이 나타납니다. 유당을 포함한 모유나 분유 섭취 시작 후 급속히 전신 상태가 악화됩니다.
• II형: 전신 증상이 없이 잠행성으로 발병합니다. 시력 저하로 처음 진료를 받는 경우가 있습니다.
• III형(중심형): I형과 마찬가지로 근긴장 저하, 수유 불량, 구토, 체중 감소가 나타납니다.
• IV형: 대부분 무증상이며 신생아 선별검사에서 발견됩니다.

임상 소견

I형(GALT 결핍증)

간부전: 황달, 간비대, 응고 이상(INR 4.2)을 나타냅니다. AST 135, ALT 244, 고암모니아혈증(248 µg/dL)이 보고되었습니다⁴⁾.

대장균 패혈증: 갈락토스 수치가 높으면 대장균 성장이 촉진됩니다.

백내장: oil drop 백내장(양측성)이 관찰됩니다⁴⁾.

혈구 감소증: Hb 7g/dL, 호중구 870/mm³, 혈소판 65,000/mm³로 일시적인 범혈구 감소증을 나타낼 수 있습니다⁴⁾.

장기 합병증: 언어 지연, 학습 장애, 운동 장애, 난소 부전, 뇌 손상(85%), 골밀도 감소(26.5%)¹⁾.

II형 (GALK 결핍증)

백내장: 유일한 증상이다. 전신 증상은 나타나지 않는다.

잠행성 발병: 유아 백내장 및 젊은 연령 백내장으로 발현된다.

가역성: 생후 2~3주 이내에 치료를 시작하면 백내장이 사라질 수 있습니다.

III형(GALE 결핍증)은 중심형과 말초형으로 나뉩니다. 중심형은 I형과 유사한 중증 발현을 보이며 백내장을 유발합니다. 말초형은 경증으로 주로 적혈구와 백혈구에 영향을 미치며 백내장과 관련이 없습니다.

IV형(GALM 결핍증)은 GALK 결핍증과 임상 양상이 유사합니다. 백내장 위험은 11.9%(5/42례)로 보고되었습니다²⁾. 일시적 담즙 정체(2/43례)나 경미한 트랜스아미나제 상승(10/43례)이 나타날 수 있습니다²⁾.

성인기의 신경 합병증으로는 실조성 보행, 떨림, 인지 장애, 감각신경성 난청이 알려져 있습니다. MRI에서는 미만성 백질 변화와 중등도 소뇌 위축이 관찰됩니다³⁾.

안과 소견

백내장은 대부분의 유형에서 공통적인 안과적 합병증입니다(말초형 GALE 결핍증과 Duarte형 제외).

• 혼탁의 진행: 수정체 핵의 기름방울 모양 혼탁으로 발병하고, 적도부 혼탁을 동반한 층상 백내장을 나타내며, 진행되면 전백내장이 됩니다.
• oil drop 백내장: I형의 특징적 소견으로, 양측성으로 나타납니다⁴⁾.
• 가역성: 유아기 초기부터 유당을 제한하면 백내장이 가역적이라고 알려져 있습니다. 다만 식이 제한 하에서도 백내장이 발생할 가능성이 있습니다.

Q 갈락토스혈증에 의한 백내장은 어떤 형태입니까?

A

수정체 핵의 기름방울 모양 혼탁(oil drop 백내장)으로 발병하여, 적도부 혼탁을 동반한 층상 백내장으로 진행됩니다. 더 진행되면 전백내장에 이릅니다. 유아기 초기의 유당 제한으로 가역적이라고 알려져 있지만, 식이 제한 하에서도 발병하는 경우가 있습니다. 자세한 내용은 「표준적 치료법」 항을 참조하십시오.

3. 원인과 위험 요인

이 질환군은 모두 상염색체 열성 유전 방식을 취합니다.

• GALT 유전자: 염색체 9p13에 위치하며, 약 4.3kb, 11개의 엑손으로 구성됩니다. 379개의 아미노산으로 이루어진 호모다이머를 형성하고, 활성 부위에 His-Pro-His 모티프를 가지고 있습니다¹⁾.
• 돌연변이의 다양성: HGMD에는 319종의 GALT 돌연변이가 등록되어 있습니다(미스센스·넌센스 251, 스플라이스 부위 27, 작은 결실 24, 삽입 5, 큰 결실 8)¹⁾.
• 인종 차이: Q188R은 유럽에서 약 70%, K285N은 독일·오스트리아에서 약 54%, S135L은 아프리카계 미국인에서 약 50%의 대립유전자 빈도를 차지합니다¹⁾.
• 근친혼: 근친혼은 동형접합체의 위험을 높이고 여러 희귀 질환이 동반될 가능성이 있습니다⁵⁾.

유전 상담에 대하여

상염색체 열성 유전이므로, 부모가 모두 보인자인 경우 아이가 발병할 확률은 25%입니다. 가족력이 있는 경우 유전 상담을 받으시기를 권장합니다.

4. 진단 및 검사 방법

신생아 선별검사

일본에서는 신생아 선별검사의 대상 질환으로, 혈중 갈락토스 수치, 갈락토스-1-인산(Gal-1-P) 수치, 적혈구 GALT 활성도를 측정합니다. 진단이 내려지는 즉시 유당 섭취 제한을 시작합니다.

확진 검사

검사법	특징	주의점
적혈구 GALT 활성	표준 검사법	수혈 후 위정상
유전자 분석	돌연변이 확인 가능	형 확정에 유용
전체 엑솜 분석(WES)	성인기 지연 발현 사례에 유용	미진단 사례 발견

• 적혈구 GALT 활성도: 정상치는 3.5 U/g Hb 이상. 2.3 U/g Hb로의 감소가 보고됨⁴⁾. 확진의 표준 검사이다.
• 유전자 분석: 변이 확인을 통해 유형 확정 및 예후 추정이 가능합니다¹⁾²⁾.
• WES(전체 엑솜 분석): 34세에 처음 진단된 고전적 갈락토스혈증 사례가 보고되어 있으며, 성인기 지연 진단에도 유용합니다³⁾.
• 트랜스페린 등전점 전기영동(TfIEF): 시알로트랜스페린의 이상 패턴을 검출합니다. 감별 진단 및 식이 요법 순응도 평가에 유용합니다³⁾⁴⁾.

감별 진단

신생아기에 유사한 간 장애를 보이는 질환과의 감별이 중요합니다. 선천성 간염, I형 티로신혈증, II형 시트룰린혈증, Fanconi-Bickel 증후군이 감별 진단에 포함됩니다⁴⁾.

수혈 후 검사 주의

수혈 후에는 공여자 유래 적혈구의 GALT 활성으로 인해 최대 4개월 동안 위정상치를 보일 수 있습니다⁵⁾. 수혈 병력이 있는 경우 유전자 분석을 통한 확인이 권장됩니다.

Q 신생아 선별검사에서 놓칠 수 있나요?

A

일본과 미국에서는 선별검사 시행률이 100%이지만, 유럽에서는 약 39%에 그칩니다¹⁾. 또한 수혈 후에는 적혈구 GALT 활성이 위정상(pseudo-normal)을 나타낼 수 있어 간과의 원인이 될 수 있습니다⁵⁾. 성인기에 신경 증상으로 처음 진단된 사례도 보고되어 있습니다³⁾.

5. 표준적인 치료법

식이 요법

갈락토스(유당) 제한식이 치료의 기본입니다.

• NBS 진단 후: 즉시 유당 섭취 제한을 시작한다. 유당·갈락토스 제거 분유를 사용한다.
• GALT 활성도에 따른 방침: 적혈구 GALT 활성도가 10% 미만인 경우 평생 유당 제한이 필요하다. Duarte형에서는 치료가 필요하지 않은 것으로 간주된다¹⁾.
• GALM 결핍증: 무증상인 경우 경과 관찰이 가능하다²⁾.

백내장 관리

• 영아기 초기에 유당 제한을 시작하면 백내장이 가역적이라고 알려져 있습니다.
• 식이 제한을 하더라도 백내장이 발생하는 경우가 있습니다.
• 시각 기능에 심각한 장애가 있는 경우, 연령에 맞는 백내장 수술이 필요합니다.
• 특히 II형에서는 장기간에 걸쳐 백내장의 발병과 진행을 관찰해야 합니다.

급성기 치료

I형의 급성기에는 다음과 같은 대증 요법이 시행됩니다.

• 고암모니아혈증: 벤조산나트륨 250mg/kg/일, 페닐부티르산 250mg/kg/일⁴⁾
• 감염증: 대장균 패혈증에 대한 항균제 치료
• 간부전：응고인자 보충, 전해질 관리

추적 관찰

장기적 관리로서 다음과 같은 정기적 평가가 필수적이다.

• 혈중 갈락토스, Gal-1-P, 적혈구 갈락티톨 수치 측정
• 백내장 형성을 평가하기 위한 정기적인 안과 검사
• 전신 합병증(신경 발달, 난소 기능, 골밀도 등) 모니터링

식이 제한을 해도 백내장이 발생할 수 있음

갈락토스 제한 식이를 도입해도 백내장이 발생할 가능성이 남아 있습니다. 이것이 식이 요법 불이행 때문인지, 다른 병리학적 메커니즘 때문인지는 불명확합니다. 정기적인 안과 진료를 계속하십시오.

Q 식이 제한을 해도 백내장이 발생합니까?

A

영아기 초기의 유당 제한으로 백내장이 가역적이라고 알려져 있지만, 식이 제한 하에서도 발생하는 경우가 있습니다. 그 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 특히 II형에서는 장기간의 경과 관찰이 중요합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

갈락토스는 루아르 경로를 통해 대사됩니다. 이 경로의 4가지 효소가 순차적으로 작용합니다.

1. GALM(갈락토스 뮤타로테이스): β-D-갈락토스를 α-D-갈락토스로 구조 변환합니다.
2. GALK(갈락토키나제): α-D-갈락토스를 갈락토스-1-인산으로 인산화합니다.
3. GALT(갈락토스-1-인산 우리딜트랜스퍼라제): 갈락토스-1-인산과 UDP-글루코스의 치환을 촉매하여 글루코스-1-인산과 UDP-갈락토스를 생성합니다.
4. GALE(UDP-갈락토스-4-에피머라제): UDP-글루코스와 UDP-갈락토스의 상호 변환을 촉매합니다.

어느 효소가 결핍되면, 돌연변이 부위보다 상위의 대사산물이 축적되고 대체 경로로 전환됩니다.

백내장 형성의 기전

안과적으로 중요한 대체 경로는 알도스 환원효소 경로입니다. 축적된 갈락토스는 알도스 환원효소에 의해 갈락티톨로 전환됩니다. 갈락티톨은 삼투압 활성을 가지며, 수정체 전방의 알도스 환원효소 농도가 높아 수정체 섬유 세포에 축적되기 쉽습니다. 이 축적으로 인해 수정체 팽창, 세포 용해, 그리고 백내장 형성이 유발됩니다.

기타 병태 기전

• GALT 단백질의 미스폴딩: 돌연변이 GALT 단백질의 구조 이상이 효소 활성 저하의 한 원인입니다¹⁾.
• 글리코실화 이상: Gal-1-P의 축적으로 UDP-갈락토스가 감소하여 당단백질·당지질의 글리코실화가 손상됩니다. 시알로트랜스페린의 상승으로 검출됩니다³⁾⁴⁾.
• 골수 부전: 정상 조혈에는 글리코실화가 필수적이며, 그 손상이 일시적 혈구 감소의 원인이 됩니다⁴⁾.
• 뇌 조직에 대한 영향: 뇌 조직은 대사 산물의 축적에 특히 민감하여 장기적인 신경 합병증의 원인이 됩니다³⁾.

Lucas 등(2021)은 34세에 전장 엑솜 분석을 통해 처음으로 고전적 갈락토스혈증으로 진단된 증례를 보고했습니다³⁾. 복합 헤테로접합체(Q188R + K285N)로, 실조성 보행, 떨림, 인지 장애, 감각신경성 난청을 보였고, MRI에서 미만성 백질 변화와 중등도 소뇌 위축이 관찰되었습니다. 저갈락토스 식이 시작 후, 시알로트랜스페린이 75% 감소했습니다.

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7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

유전자·mRNA 치료

동물 모델에서 AAV9 벡터를 이용한 신생아기 유전자 보충 요법이 성공하였으며, 임상 적용에 대한 기대가 높아지고 있습니다¹⁾. mRNA 치료도 유망한 선택지로 연구가 진행되고 있습니다.

약리학적 샤페론

잘못 접힌 GALT 단백질의 구조를 안정화시키는 약리학적 샤페론의 개발이 검토되고 있습니다¹⁾.

β-갈락토시다아제

GALM 결핍증에 대한 치료제 후보로서 β-갈락토시다아제의 유용성이 시사되고 있습니다²⁾.

바이오마커 연구

Lucas 등(2021)은 시알로트랜스페린과 N-글리칸 프로파일이 질환 활동성의 대리 표지자로서 유용함을 보고했습니다³⁾. 저갈락토스 식이 시작 후 시알로트랜스페린이 75% 감소한 점에서 치료 효과 모니터링에도 적용 가능할 것으로 생각됩니다.

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8. 참고문헌

1. Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
2. Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
3. Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
4. Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
5. Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.