Нарушение обмена галактозы (галактоземия)

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты этого заболевания

• Нарушения обмена галактозы — это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, вызванных дефицитом ферментов пути Лелуара, что приводит к накоплению метаболитов.
• В зависимости от дефицитного фермента выделяют типы I (GALT), II (GALK), III (GALE) и IV (GALM).
• Катаракта является основным офтальмологическим осложнением, вызванным накоплением галактитола в хрусталике.
• Тип I (классическая галактоземия) является наиболее тяжелым, проявляясь в неонатальном периоде печеночной недостаточностью, сепсисом и катарактой.
• Это заболевание входит в программу неонатального скрининга, с охватом 100% в Японии и США.
• Раннее ограничение лактозы в младенчестве может сделать катаракту обратимой, однако она может развиться и на фоне диеты.
• К долгосрочным осложнениям относятся задержка речи, нарушения обучения, двигательные нарушения и недостаточность яичников.

1. Что такое нарушение обмена галактозы?

Нарушение обмена галактозы (галактоземия) — это группа заболеваний, характеризующихся накоплением галактозы и ее метаболитов вследствие врожденного дефицита или снижения активности ферментов, участвующих в метаболизме галактозы. Вызывается нарушением одного из четырех ферментов пути Лелуара. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Частота встречаемости в Японии оценивается как 1 на 900 000–1 миллион человек. Это заболевание является целью неонатального скрининга, при этом уровень скрининга составляет 100% в Японии и США и около 39% в Европе ¹⁾. Дефицит GALT отнесен к редким заболеваниям.

В зависимости от дефицитного фермента выделяют следующие четыре типа.

Тип	Дефицитный фермент	Основные характеристики
Тип I (классический)	GALT	Наиболее тяжелый. Неонатальное начало
Тип II	GALK	Катаракта — единственный симптом
Тип III	GALE	Классифицируется на центральный и периферический типы
Тип IV	GALM	Впервые описан в 2019 году. Сходен с GALK.

Распространенность классической галактоземии (тип I) значительно различается в зависимости от региона: в Европе она составляет 1:40 000–60 000, в США — 1:50 000, в Японии — 1:100 000, на Тайване — 1:400 000¹⁾. Тип IV (дефицит GALM) является относительно новым типом, впервые описанным в 2019 году; на сегодняшний день сообщено о 42 случаях, предполагаемая частота — 1:228 411²⁾.

Q Какие существуют типы нарушений обмена галактозы?

A

В зависимости от дефицита фермента выделяют 4 типа. Тип I (дефицит GALT) является наиболее тяжелым и проявляется полиорганной недостаточностью с периода новорожденности. Тип II (дефицит GALK) имеет единственный симптом — катаракту. Тип III (дефицит GALE) включает тяжелую центральную и легкую периферическую формы. Тип IV (дефицит GALM) — самый недавно идентифицированный тип, клинически сходный с дефицитом GALK.

2. Основные симптомы и клинические проявления

Субъективные симптомы

Проявление симптомов значительно различается в зависимости от типа.

• Тип I : В течение первой недели жизни появляются плохое сосание, рвота, недостаточная прибавка в весе и желтуха. После начала кормления грудным молоком или смесью, содержащими лактозу, общее состояние быстро ухудшается.
• Тип II : системные симптомы отсутствуют, начало скрытое. Может быть впервые выявлен при обращении по поводу снижения зрения.
• III тип (центральный) : Как и при I типе, наблюдаются мышечная гипотония, плохое сосание, рвота и потеря веса.
• Тип IV : часто бессимптомный, выявляется при неонатальном скрининге.

Клинические данные

Тип I (дефицит ГАЛТ)

Печеночная недостаточность : желтуха, гепатомегалия, нарушение свертываемости (МНО 4,2). Сообщается об АСТ 135, АЛТ 244, гипераммониемии (248 мкг/дл)⁴⁾.

Сепсис, вызванный E. coli : высокий уровень галактозы способствует росту E. coli.

Катаракта : катаракта в виде масляной капли (двусторонняя)⁴⁾.

Цитопения: Hb 7 г/дл, нейтрофилы 870/мм³, тромбоциты 65 000/мм³, может проявляться транзиторной панцитопенией⁴⁾.

Отдаленные осложнения: задержка речи, нарушения обучения, двигательные нарушения, недостаточность яичников, повреждение головного мозга (85%), снижение плотности костей (26,5%)¹⁾.

Тип II (дефицит GALK)

Катаракта : единственный симптом. Системных симптомов нет.

Скрытое начало : проявляется как младенческая и ювенильная катаракта.

Обратимость : катаракта может исчезнуть при начале лечения в течение 2–3 недель после рождения.

Тип III (дефицит GALE) делится на центральную и периферическую формы. Центральная форма имеет тяжелое начало, сходное с типом I, и вызывает катаракту. Периферическая форма легкая, поражает в основном эритроциты и лейкоциты и не связана с катарактой.

Тип IV (дефицит GALM) клинически сходен с дефицитом GALK. Риск катаракты составляет 11,9% (5/42 случаев)²⁾. Может наблюдаться транзиторный холестаз (2/43 случая) и легкое повышение трансаминаз (10/43 случаев)²⁾.

Неврологические осложнения во взрослом возрасте включают атаксическую походку, тремор, когнитивные нарушения и нейросенсорную тугоухость. МРТ показывает диффузные изменения белого вещества и умеренную атрофию мозжечка³⁾.

Офтальмологические данные

Катаракта является распространенным офтальмологическим осложнением при большинстве форм (за исключением периферической недостаточности GALE и типа Дуарте).

• Прогрессирование помутнения: начинается с маслянистого помутнения ядра хрусталика, проявляется как слоистая катаракта с экваториальным помутнением и при прогрессировании переходит в тотальную катаракту.
• Катаракта в виде масляной капли : характерный признак I типа, наблюдается двусторонне⁴⁾.
• Обратимость : Ограничение лактозы в раннем младенческом возрасте может сделать катаракту обратимой. Однако катаракта может развиться и при соблюдении диеты.

Q Какую форму имеет катаракта при галактоземии?

A

Начинается с помутнения ядра хрусталика в виде масляной капли (катаракта «масляной капли») и прогрессирует до слоистой катаракты с помутнением экватора. При дальнейшем прогрессировании переходит в тотальную катаракту. Считается обратимой при раннем ограничении лактозы в младенчестве, но может возникать и при диетических ограничениях. Подробнее см. раздел «Стандартное лечение».

3. Причины и факторы риска

Все заболевания этой группы наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

• Ген GALT : расположен на хромосоме 9p13, размер около 4,3 т.п.н., состоит из 11 экзонов. Образует гомодимер из 379 аминокислот и содержит мотив His-Pro-His в активном центре¹⁾.
• Разнообразие мутаций: В HGMD зарегистрировано 319 мутаций гена GALT (251 миссенс/нонсенс, 27 сайтов сплайсинга, 24 малые делеции, 5 вставок, 8 крупных делеций) ¹⁾.
• Этнические различия: Q188R составляет около 70% аллелей в Европе, K285N — около 54% в Германии и Австрии, S135L — около 50% у афроамериканцев¹⁾.
• Кровнородственные браки : Кровнородственные браки повышают риск гомозиготности и могут привести к сочетанию нескольких редких заболеваний⁵⁾.

О генетическом консультировании

В связи с аутосомно-рецессивным наследованием, если оба родителя являются носителями, вероятность заболевания ребенка составляет 25%. При наличии семейного анамнеза рекомендуется обратиться за генетической консультацией.

4. Диагностика и методы обследования

Неонатальный скрининг

В Японии это заболевание входит в программу неонатального скрининга. Измеряются уровень галактозы в крови, уровень галактозо-1-фосфата (Gal-1-P) и активность GALT в эритроцитах. Сразу после постановки диагноза начинается ограничение потребления лактозы.

Подтвержденный диагноз

Метод исследования	Особенности	Примечания
Активность GALT в эритроцитах	Золотой стандарт	Ложнонормальный после переливания крови
Генетический анализ	Возможна идентификация мутаций	Полезен для определения типа
Полноэкзомное секвенирование (WES)	Полезен при поздних случаях у взрослых	Выявление недиагностированных случаев

• Активность GALT в эритроцитах: нормальное значение ≥ 3,5 Ед/г Hb. Сообщалось о снижении до 2,3 Ед/г Hb⁴⁾. Это золотой стандарт окончательной диагностики.
• Генетический анализ : Идентификация мутаций позволяет подтвердить тип и оценить прогноз¹⁾²⁾.
• WES (секвенирование всего экзома) : Сообщается о случае классической галактоземии, впервые диагностированной в возрасте 34 лет, что демонстрирует полезность этого метода для поздней диагностики у взрослых ³⁾.
• Изоэлектрическое фокусирование трансферрина (TfIEF) : выявляет аномальный паттерн сиалотрансферрина. Полезно для дифференциальной диагностики и оценки соблюдения диетотерапии³⁾⁴⁾.

Дифференциальная диагностика

Важно дифференцировать это заболевание от других состояний, вызывающих аналогичные поражения печени у новорожденных. Дифференциальный диагноз включает врожденный гепатит, тирозинемию I типа, цитруллинемию II типа и синдром Фанкони-Бикеля⁴⁾.

Внимание к анализам после переливания крови

После переливания крови активность GALT эритроцитов донора может давать ложные нормальные значения в течение до 4 месяцев ⁵⁾. При наличии в анамнезе переливаний рекомендуется подтверждение с помощью генетического анализа.

Q Может ли он быть пропущен при неонатальном скрининге?

A

В Японии и США частота скрининга составляет 100%, но в Европе она достигает лишь около 39% ¹⁾. Кроме того, после переливания крови активность GALT эритроцитов может быть ложно нормальной, что может привести к пропуску ⁵⁾. Также сообщалось о случаях, диагностированных впервые во взрослом возрасте из-за неврологических симптомов ³⁾.

5. Стандартное лечение

Диетотерапия

Диета с ограничением галактозы (лактозы) является основой лечения.

• После диагностики с помощью NBS : Немедленно начать ограничение потребления лактозы. Использовать молоко без лактозы и галактозы.
• Стратегия в зависимости от активности GALT : Если активность GALT в эритроцитах менее 10%, требуется пожизненное ограничение лактозы. Тип Дуарте не требует лечения ¹⁾.
• Дефицит GALM : При бессимптомных случаях возможно наблюдение ²⁾.

Ведение катаракты

• При раннем начале ограничения лактозы в младенчестве катаракта считается обратимой.
• Катаракта может развиться даже при соблюдении диеты.
• При значительном нарушении зрения требуется возрастная операция по удалению катаракты.
• Особенно при II типе необходимо длительное наблюдение за возникновением и прогрессированием катаракты.

Лечение острой фазы

В острой фазе I типа проводят следующее симптоматическое лечение.

• Гипераммониемия : бензоат натрия 250 мг/кг/сут, фенилбутират 250 мг/кг/сут⁴⁾
• Инфекция : антибиотикотерапия при сепсисе, вызванном Escherichia coli
• Печеночная недостаточность : восполнение факторов свертывания, коррекция электролитов

Наблюдение

Для долгосрочного ведения необходима регулярная оценка следующих показателей.

• Измерение уровней галактозы в крови, Gal-1-P и галактитола в эритроцитах
• Регулярное офтальмологическое обследование для оценки образования катаракты
• Мониторинг системных осложнений (неврологическое развитие, функция яичников, плотность костей и т.д.)

Катаракта может развиться даже при соблюдении диеты

Даже при соблюдении диеты с ограничением галактозы сохраняется вероятность развития катаракты. Неизвестно, связано ли это с несоблюдением диеты или с другим патологическим механизмом. Продолжайте регулярные осмотры у офтальмолога.

Q Может ли катаракта развиться даже при соблюдении диеты?

A

Считается, что раннее ограничение лактозы в младенчестве может обратить катаракту, но она может развиться и на фоне диеты. Механизм до конца не изучен. Особенно важным является длительное наблюдение при II типе.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Галактоза метаболизируется по пути Лелуара. Четыре фермента этого пути действуют последовательно.

1. GALM (галактозомутаротаза): превращает β-D-галактозу в α-D-галактозу.
2. GALK (галактокиназа): фосфорилирует α-D-галактозу до галактозо-1-фосфата.
3. GALT (галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза): катализирует обмен между галактозо-1-фосфатом и УДФ-глюкозой, образуя глюкозо-1-фосфат и УДФ-галактозу.
4. GALE (УДФ-галактозо-4-эпимераза): катализирует взаимопревращение УДФ-глюкозы и УДФ-галактозы.

При дефиците любого из этих ферментов метаболиты выше места мутации накапливаются и направляются в альтернативные пути.

Механизм образования катаракты

Офтальмологически важным альтернативным путем является путь альдозоредуктазы. Накопившаяся галактоза превращается альдозоредуктазой в галактитол. Галактитол обладает осмотической активностью и легко накапливается в волокнах хрусталика из-за высокой концентрации альдозоредуктазы в передней части хрусталика. Это накопление вызывает набухание хрусталика, лизис клеток и образование катаракты.

Другие патогенетические механизмы

• Неправильное сворачивание белка GALT: Структурные аномалии мутантного белка GALT являются одной из причин снижения активности фермента¹⁾.
• Нарушение гликозилирования: Накопление Gal-1-P снижает уровень УДФ-галактозы, нарушая гликозилирование гликопротеинов и гликолипидов. Это обнаруживается как повышение сиалотрансферрина³⁾⁴⁾.
• Недостаточность костного мозга: Гликозилирование необходимо для нормального кроветворения, и его нарушение вызывает транзиторную цитопению⁴⁾.
• Влияние на ткань мозга: Ткань мозга особенно чувствительна к накоплению метаболитов, что может вызывать долгосрочные неврологические осложнения³⁾.

Lucas и соавт. (2021) сообщили о случае классической галактоземии, впервые диагностированной в возрасте 34 лет с помощью полного секвенирования экзома³⁾. Пациент был компаунд-гетерозиготой (Q188R + K285N) и имел атаксическую походку, тремор, когнитивные нарушения и нейросенсорную тугоухость. МРТ показала диффузные изменения белого вещества и умеренную атрофию мозжечка. После начала низкогалактозной диеты уровень сиалотрансферрина снизился на 75%.

---

7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)

Для пациентов: обязательно прочитайте

Нижеприведенная информация в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

Генная и мРНК-терапия

На животных моделях успешно проведена неонатальная генная заместительная терапия с использованием вектора AAV9, что повышает ожидания клинического применения¹⁾. Также исследуется мРНК-терапия как перспективный вариант.

Фармакологический шаперон

Рассматривается разработка фармакологических шаперонов, стабилизирующих структуру неправильно свернутого белка GALT¹⁾.

β-галактозидаза

β-галактозидаза предлагается в качестве потенциального кандидата для лечения дефицита GALM²⁾.

Исследование биомаркеров

Lucas и соавт. (2021) сообщили, что сиалотрансферрин и профили N-гликанов полезны в качестве суррогатных маркеров активности заболевания ³⁾. Снижение сиалотрансферрина на 75% после начала низкогалактозной диеты позволяет предположить, что его можно применять и для мониторинга эффективности лечения.

---

8. Список литературы

1. Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
2. Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
3. Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
4. Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
5. Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.