Le trouble du métabolisme du galactose (galactosémie) est un groupe de maladies caractérisées par l’accumulation de galactose et de ses métabolites en raison d’un déficit congénital ou d’une activité réduite des enzymes impliquées dans le métabolisme du galactose. Il est causé par un dysfonctionnement de l’une des quatre enzymes de la voie de Leloir. Il suit un mode de transmission autosomique récessif.
L’incidence au Japon est estimée à 1 pour 900 000 à 1 million de personnes. Il s’agit d’une maladie ciblée par le dépistage néonatal, avec un taux de dépistage de 100 % au Japon et aux États-Unis, et d’environ 39 % en Europe 1). Le déficit en GALT est désigné comme une maladie rare spécifiée.
Il est classé en quatre types selon l’enzyme déficiente.
La prévalence de la galactosémie classique (type I) varie considérablement selon les régions : elle est rapportée à 1:40 000-60 000 en Europe, 1:50 000 aux États-Unis, 1:100 000 au Japon et 1:400 000 à Taïwan1). Le type IV (déficit en GALM) est un type plus récent décrit pour la première fois en 2019, avec 42 cas rapportés à ce jour et une incidence estimée à 1:228 4112).
QQuels sont les types de troubles du métabolisme du galactose ?
A
Ils sont classés en 4 types selon l’enzyme déficiente. Le type I (déficit en GALT) est le plus grave, avec une atteinte multiviscérale dès la période néonatale. Le type II (déficit en GALK) a pour seul symptôme la cataracte. Le type III (déficit en GALE) comprend une forme centrale sévère et une forme périphérique bénigne. Le type IV (déficit en GALM) est le type le plus récemment identifié, avec un tableau clinique similaire au déficit en GALK.
La présentation des symptômes varie considérablement selon le type.
Type I : Dans la première semaine de vie, apparaissent une mauvaise alimentation, des vomissements, un manque de prise de poids et une jaunisse. L’état général se détériore rapidement après le début de l’alimentation avec du lait maternel ou du lait maternisé contenant du lactose.
Type II : aucun symptôme systémique, début insidieux. Peut être diagnostiqué pour la première fois lors d’une consultation pour baisse de l’acuité visuelle.
Type III (central) : Comme pour le type I, on observe une hypotonie, une mauvaise succion, des vomissements et une perte de poids.
Type IV : souvent asymptomatique, découvert lors du dépistage néonatal.
Complications à long terme : retard de langage, troubles d’apprentissage, troubles moteurs, insuffisance ovarienne, lésions cérébrales (85 %), diminution de la densité osseuse (26,5 %)1).
Type II (déficit en GALK)
Cataracte : seul symptôme. Pas de symptômes systémiques.
Apparition insidieuse : se manifeste sous forme de cataracte infantile et juvénile.
Réversibilité : la cataracte peut disparaître si le traitement commence dans les 2 à 3 semaines suivant la naissance.
Le type III (déficit en GALE) est divisé en formes centrale et périphérique. La forme centrale présente une apparition sévère similaire au type I et provoque une cataracte. La forme périphérique est bénigne, affectant principalement les globules rouges et blancs, sans lien avec la cataracte.
Le type IV (déficit en GALM) a un tableau clinique similaire au déficit en GALK. Le risque de cataracte est rapporté à 11,9 % (5/42 cas)2). Une cholestase transitoire (2/43 cas) et une légère élévation des transaminases (10/43 cas) peuvent survenir2).
Les complications neurologiques à l’âge adulte comprennent une démarche ataxique, des tremblements, des troubles cognitifs et une surdité neurosensorielle. L’IRM montre des modifications diffuses de la substance blanche et une atrophie cérébelleuse modérée3).
La cataracte est une complication ophtalmique commune à la plupart des formes (à l’exception du déficit en GALE de type périphérique et du type Duarte).
Progression de l’opacité : commence par une opacité huileuse du noyau du cristallin, se présente comme une cataracte lamellaire avec opacité équatoriale, et progresse vers une cataracte totale.
Cataracte en goutte d’huile : signe caractéristique du type I, observé bilatéralement4).
Réversible : La restriction du lactose dès la petite enfance peut rendre la cataracte réversible. Cependant, une cataracte peut survenir même sous régime restrictif.
QQuelle est la morphologie de la cataracte due à la galactosémie ?
A
Elle débute par une opacité du noyau du cristallin en goutte d’huile (cataracte en goutte d’huile) et progresse vers une cataracte lamellaire avec opacité équatoriale. En l’absence de traitement, elle évolue vers une cataracte totale. Elle est considérée comme réversible par un régime pauvre en lactose en début de période infantile, mais peut survenir même sous restriction alimentaire. Voir la section « Traitement standard » pour plus de détails.
Ce groupe de maladies suit toutes un mode de transmission autosomique récessif.
Gène GALT : situé sur le chromosome 9p13, d’environ 4,3 kb, composé de 11 exons. Il forme un homodimère de 379 acides aminés et possède un motif His-Pro-His dans le site actif1).
Diversité des mutations : 319 mutations du gène GALT sont répertoriées dans HGMD (251 faux-sens/non-sens, 27 sites d’épissage, 24 petites délétions, 5 insertions, 8 grandes délétions) 1).
Différence ethnique : Q188R représente environ 70 % des allèles en Europe, K285N environ 54 % en Allemagne et en Autriche, et S135L environ 50 % chez les Afro-Américains1).
Mariage consanguin : Le mariage consanguin augmente le risque d’homozygotie et peut entraîner la combinaison de plusieurs maladies rares5).
Au Japon, cette maladie fait partie du dépistage néonatal systématique. On mesure le taux de galactose dans le sang, le taux de galactose-1-phosphate (Gal-1-P) et l’activité de la GALT dans les globules rouges. Dès le diagnostic, un régime sans lactose est immédiatement instauré.
Activité GALT érythrocytaire : la valeur normale est ≥ 3,5 U/g Hb. Une diminution à 2,3 U/g Hb a été rapportée4). C’est le gold standard pour le diagnostic définitif.
Analyse génétique : L’identification des mutations permet de confirmer le type et d’estimer le pronostic1)2).
WES (séquençage de l’exome entier) : Un cas de galactosémie classique diagnostiqué pour la première fois à 34 ans a été rapporté, ce qui montre son utilité pour le diagnostic tardif à l’âge adulte 3).
Électrophorèse de la transferrine par focalisation isoélectrique (TfIEF) : détecte un profil anormal de la sialotransferrine. Utile pour le diagnostic différentiel et l’évaluation de l’observance du régime alimentaire3)4).
Il est important de différencier cette maladie des autres affections hépatiques similaires chez le nouveau-né. Les diagnostics différentiels incluent l’hépatite congénitale, la tyrosinémie de type I, la citrullinémie de type II et le syndrome de Fanconi-Bickel4).
QPeut-il être manqué lors du dépistage néonatal ?
A
Au Japon et aux États-Unis, le taux de dépistage est de 100 %, mais en Europe, il n’est que d’environ 39 % 1). De plus, après une transfusion, l’activité GALT des globules rouges peut être faussement normale, ce qui peut entraîner un diagnostic manqué 5). Des cas diagnostiqués pour la première fois à l’âge adulte en raison de symptômes neurologiques ont également été rapportés 3).
Le régime sans galactose (lactose) est la base du traitement.
Après le diagnostic par NBS : Commencer immédiatement la restriction du lactose. Utiliser un lait sans lactose ni galactose.
Stratégie basée sur l’activité GALT : Si l’activité GALT érythrocytaire est inférieure à 10 %, une restriction du lactose à vie est nécessaire. Le type Duarte ne nécessite pas de traitement 1).
Déficit en GALM : Chez les patients asymptomatiques, une surveillance est possible 2).
Une évaluation régulière des éléments suivants est essentielle pour la gestion à long terme.
Mesure des taux de galactose sanguin, de Gal-1-P et de galactitol érythrocytaire
Examen ophtalmologique régulier pour évaluer la formation de cataractes
Surveillance des complications systémiques (développement neurologique, fonction ovarienne, densité osseuse, etc.)
QLa cataracte peut-elle survenir même avec un régime restrictif ?
A
On pense que la cataracte est réversible avec une restriction précoce du lactose chez le nourrisson, mais elle peut survenir même sous régime restrictif. Le mécanisme n’est pas entièrement compris. Une surveillance à long terme est particulièrement importante dans le type II.
Le galactose est métabolisé par la voie de Leloir. Quatre enzymes de cette voie agissent séquentiellement.
GALM (galactose mutarotase) : convertit le β-D-galactose en α-D-galactose.
GALK (galactokinase) : phosphoryle l’α-D-galactose en galactose-1-phosphate.
GALT (galactose-1-phosphate uridylyltransférase) : catalyse l’échange entre le galactose-1-phosphate et l’UDP-glucose, produisant du glucose-1-phosphate et de l’UDP-galactose.
GALE (UDP-galactose-4-épimérase) : catalyse l’interconversion entre l’UDP-glucose et l’UDP-galactose.
Si l’une de ces enzymes est déficiente, les métabolites en amont du site de mutation s’accumulent et sont redirigés vers des voies alternatives.
Une voie alternative importante en ophtalmologie est la voie de l’aldose réductase. Le galactose accumulé est converti en galactitol par l’aldose réductase. Le galactitol a une activité osmotique et s’accumule facilement dans les fibres du cristallin en raison de la concentration élevée d’aldose réductase dans la partie antérieure du cristallin. Cette accumulation provoque un gonflement du cristallin, une lyse cellulaire et la formation de cataracte.
Mauvais repliement de la protéine GALT : Les anomalies structurelles de la protéine GALT mutée contribuent à la diminution de l’activité enzymatique1).
Anomalie de glycosylation : L’accumulation de Gal-1-P réduit l’UDP-galactose, perturbant la glycosylation des glycoprotéines et des glycolipides. Cela est détecté par une augmentation de la sialotransferrine3)4).
Insuffisance médullaire : La glycosylation est essentielle à l’hématopoïèse normale, et son altération est à l’origine de la cytopénie transitoire4).
Effets sur le tissu cérébral : Le tissu cérébral est particulièrement sensible à l’accumulation de métabolites, ce qui peut entraîner des complications neurologiques à long terme3).
Lucas et al. (2021) ont rapporté un cas de galactosémie classique diagnostiqué pour la première fois à l’âge de 34 ans par séquençage complet de l’exome3). Le patient était hétérozygote composite (Q188R + K285N) et présentait une démarche ataxique, des tremblements, des troubles cognitifs et une surdité de perception. L’IRM a montré des modifications diffuses de la substance blanche et une atrophie cérébelleuse modérée. Après l’instauration d’un régime pauvre en galactose, la sialotransferrine a diminué de 75 %.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Dans des modèles animaux, la thérapie génique de remplacement administrée en période néonatale à l’aide d’un vecteur AAV9 a été couronnée de succès, ce qui suscite un espoir croissant pour une application clinique1). La thérapie par ARNm est également étudiée comme option prometteuse.
Lucas et al. (2021) ont rapporté que la sialotransferrine et le profil des N-glycanes sont utiles comme marqueurs de substitution de l’activité de la maladie 3). La diminution de 75 % de la sialotransferrine après le début d’un régime pauvre en galactose suggère qu’elle pourrait également être appliquée au suivi de l’efficacité thérapeutique.
Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.
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