گالاکتوزمی (galactosemia) گروهی از بیماریها است که در اثر کمبود یا کاهش فعالیت مادرزادی آنزیمهای مسئول متابولیسم گالاکتوز، منجر به تجمع گالاکتوز و متابولیتهای آن میشود. این بیماری در اثر اختلال در هر یک از چهار آنزیم مسیر لولوار (Leloir pathway) ایجاد میشود. الگوی توارث اتوزومال مغلوب دارد.
فراوانی بروز در ژاپن 1 در 900,000 تا 1,000,000 نفر تخمین زده میشود. این بیماری جزو بیماریهای غربالگری نوزادان است و میزان انجام غربالگری در ژاپن و ایالات متحده 100% و در اروپا حدود 39% است1). کمبود GALT به عنوان بیماری نادر تحت پوشش بیمه قرار دارد.
بر اساس تفاوت در آنزیم عامل، به چهار نوع زیر طبقهبندی میشود.
شیوع گالاکتوزمی کلاسیک (نوع I) بسته به منطقه جغرافیایی بسیار متفاوت است: در اروپا 1 در 40,000 تا 60,000، در ایالات متحده 1 در 50,000، در ژاپن 1 در 100,000 و در تایوان 1 در 400,000 گزارش شده است1). نوع IV (کمبود GALM) یک نوع نسبتاً جدید است که اولین بار در سال 2019 توصیف شد و تاکنون 42 مورد گزارش شده است؛ برآورد میزان بروز آن 1 در 228,411 است2).
Qچه انواعی از اختلالات متابولیسم گالاکتوز وجود دارد؟
A
بر اساس تفاوت در آنزیم عامل، به 4 نوع طبقهبندی میشود. نوع I (کمبود GALT) شدیدترین نوع است و از دوره نوزادی با درگیری چندعضوی تظاهر میکند. نوع II (کمبود GALK) تنها علامتش آب مروارید است. نوع III (کمبود GALE) شامل نوع مرکزی شدید و نوع محیطی خفیف است. نوع IV (کمبود GALM) جدیدترین نوع شناساییشده است و از نظر بالینی مشابه کمبود GALK میباشد.
نحوه بروز علائم بسته به نوع بیماری بسیار متفاوت است.
نوع I: در هفته اول پس از تولد، علائمی مانند تغذیه نامناسب، استفراغ، افزایش وزن ناکافی و زردی ظاهر میشود. پس از شروع مصرف شیر مادر یا شیر خشک حاوی لاکتوز، وضعیت عمومی به سرعت بدتر میشود.
نوع II: علائم عمومی مشاهده نمیشود و به صورت پنهان شروع میشود. ممکن است اولین بار با کاهش بینایی به پزشک مراجعه شود.
نوع III (مرکزی) : مانند نوع I، افت تون عضلانی، تغذیه نامناسب، استفراغ و کاهش وزن رخ میدهد.
نوع IV : اغلب بدون علامت است و در غربالگری نوزادان تشخیص داده میشود.
قابل برگشت: با شروع درمان در عرض ۲ تا ۳ هفته پس از تولد، آب مروارید ممکن است ناپدید شود.
نوع III (کمبود GALE) به دو نوع مرکزی و محیطی تقسیم میشود. نوع مرکزی با شروع شدید مشابه نوع I ظاهر میشود و باعث آب مروارید میشود. نوع محیطی خفیف است و عمدتاً گلبولهای قرمز و سفید را تحت تأثیر قرار میدهد و ارتباطی با آب مروارید ندارد.
نوع IV (کمبود GALM) از نظر بالینی مشابه کمبود GALK است. خطر آب مروارید ۱۱.۹٪ (۵ از ۴۲ مورد) گزارش شده است2). ممکن است کلستاز گذرا (۲ از ۴۳ مورد) یا افزایش خفیف ترانسآمینازها (۱۰ از ۴۳ مورد) مشاهده شود2).
عوارض عصبی در بزرگسالی شامل راه رفتن آتاکسیک، لرزش، اختلال شناختی و کم شنوایی حسی-عصبی شناخته شده است. در MRI، تغییرات منتشر ماده سفید و آتروفی متوسط مخچه مشاهده میشود3).
آب مروارید یک عارضه چشمی شایع در اکثر انواع (به جز کمبود GALE محیطی و نوع Duarte) است.
پیشرفت کدورت: با کدورت قطرهروغنی هسته عدسی شروع میشود، به آب مروارید لایهای همراه با کدورت ناحیه استوایی تبدیل میشود و در صورت پیشرفت به آب مروارید کامل میرسد.
آب مروارید قطرهروغنی: یافته مشخصه نوع I است که به صورت دوطرفه دیده میشود4).
قابل برگشت: محدودیت لاکتوز از اوایل شیرخوارگی باعث برگشتپذیری آب مروارید میشود. با این حال، حتی با محدودیت رژیم غذایی نیز احتمال بروز آب مروارید وجود دارد.
Qآب مروارید ناشی از گالاکتوزمی چه شکلی است؟
A
آب مروارید به صورت کدورت قطرهروغنی در هسته عدسی (آب مروارید قطرهروغنی) شروع میشود و به آب مروارید لایهای همراه با کدورت در ناحیه استوایی پیشرفت میکند. در مراحل بعدی به آب مروارید کامل تبدیل میشود. محدودیت لاکتوز در اوایل شیرخوارگی باعث برگشتپذیری آن میشود، اما حتی با محدودیت رژیم غذایی نیز ممکن است بروز کند. برای جزئیات به بخش «روشهای درمان استاندارد» مراجعه کنید.
همه انواع این گروه از بیماریها به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسند.
ژن GALT: در کروموزوم 9p13 قرار دارد، حدود 4.3 کیلوباز و شامل 11 اگزون است. یک هومودایمر از 379 اسید آمینه تشکیل میدهد و در محل فعال خود دارای موتیف His-Pro-His است1).
تنوع جهشها: در پایگاه داده HGMD، 319 نوع جهش GALT ثبت شده است (251 جهش از نوع میسسنس و نانسنس، 27 جهش در محل پیرایش، 24 حذف کوچک، 5 درج و 8 حذف بزرگ)1).
تفاوتهای قومیتی: Q188R حدود 70% در اروپا، K285N حدود 54% در آلمان و اتریش، و S135L حدود 50% از فراوانی آللی را در آمریکاییهای آفریقاییتبار تشکیل میدهد1).
ازدواج فامیلی: ازدواج فامیلی خطر هموزیگوت بودن را افزایش میدهد و ممکن است منجر به ترکیب چندین بیماری نادر شود5).
در ژاپن، این بیماری جزو بیماریهای غربالگری نوزادان است و مقادیر گالاکتوز خون، گالاکتوز-1-فسفات (Gal-1-P) و فعالیت GALT گلبول قرمز اندازهگیری میشود. به محض تشخیص، محدودیت مصرف لاکتوز بلافاصله آغاز میشود.
فعالیت GALT گلبول قرمز: مقدار طبیعی بالای 3.5 U/g Hb است. کاهش به 2.3 U/g Hb گزارش شده است4). این روش استاندارد طلایی برای تشخیص قطعی است.
تجزیه و تحلیل ژنتیکی: شناسایی جهشها امکان تعیین نوع و پیشآگهی را فراهم میکند1)2).
WES (تجزیه و تحلیل کل اگزوم): مواردی از گالاکتوزمی کلاسیک که برای اولین بار در سن ۳۴ سالگی تشخیص داده شدهاند گزارش شده است و این روش برای تشخیص دیرهنگام در بزرگسالی نیز مفید است3).
الکتروفورز ایزوالکتریک ترانسفرین (TfIEF): الگوی غیرطبیعی سیالوترانسفرین را تشخیص میدهد. برای تشخیص افتراقی و ارزیابی پایبندی به رژیم غذایی مفید است3)4).
تشخیص افتراقی از بیماریهایی که در دوره نوزادی آسیب کبدی مشابه ایجاد میکنند مهم است. هپاتیت مادرزادی، تیروزینمی نوع I، سیترولینمی نوع II و سندرم فانکونی-بیکل از جمله تشخیصهای افتراقی هستند4).
Qآیا امکان نادیده گرفته شدن در غربالگری نوزادان وجود دارد؟
A
در ژاپن و ایالات متحده، نرخ غربالگری ۱۰۰٪ است، اما در اروپا تنها حدود ۳۹٪ است 1). همچنین، پس از تزریق خون، فعالیت GALT گلبول قرمز ممکن است کاذباً طبیعی نشان داده شود که میتواند باعث نادیده گرفته شدن تشخیص شود 5). مواردی نیز گزارش شده است که در بزرگسالی و با علائم عصبی برای اولین بار تشخیص داده شدهاند 3).
Qآیا با محدودیت غذایی نیز آب مروارید ایجاد میشود؟
A
محدودیت لاکتوز در اوایل شیرخوارگی میتواند آب مروارید را برگشتپذیر کند، اما گاهی با وجود محدودیت غذایی نیز آب مروارید ایجاد میشود. مکانیسم آن کاملاً شناخته نشده است. بهویژه در نوع II، پیگیری طولانیمدت اهمیت دارد.
مسیر جایگزین مهم از نظر چشمپزشکی مسیر آنزیم آلدوز ردوکتاز است. گالاکتوز تجمعیافته توسط آلدوز ردوکتاز به گالاکتیتول تبدیل میشود. گالاکتیتول دارای فعالیت اسمزی است و به دلیل غلظت بالای آلدوز ردوکتاز در جلوی عدسی، به راحتی در سلولهای فیبری عدسی تجمع مییابد. این تجمع منجر به تورم عدسی، لیز سلولی و در نهایت تشکیل آب مروارید میشود.
تاخوردگی نادرست پروتئین GALT: ناهنجاری ساختاری پروتئین GALT جهشیافته یکی از دلایل کاهش فعالیت آنزیم است1).
ناهنجاری گلیکوزیلاسیون: تجمع Gal-1-P باعث کاهش UDP-گالاکتوز شده و گلیکوزیلاسیون گلیکوپروتئینها و گلیکولیپیدها را مختل میکند. این امر به صورت افزایش سیالوترانسفرین قابل تشخیص است3)4).
نارسایی مغز استخوان: گلیکوزیلاسیون برای خونسازی طبیعی ضروری است و اختلال در آن باعث کاهش گذرای سلولهای خونی میشود4).
تأثیر بر بافت مغز: بافت مغز به ویژه به تجمع متابولیتها حساس است و باعث عوارض عصبی طولانیمدت میشود3).
Lucas و همکاران (2021) موردی را گزارش کردند که در سن 34 سالگی با توالییابی کامل اگزوم برای اولین بار با گالاکتوزمی کلاسیک تشخیص داده شد3). بیمار هتروزیگوت مرکب (Q188R + K285N) بود و با آتاکسی راه رفتن، لرزش، اختلال شناختی و کمشنوایی حسی-عصبی مراجعه کرد. MRI تغییرات منتشر ماده سفید و آتروفی متوسط مخچه را نشان داد. پس از شروع رژیم کمگالاکتوز، سیالوترانسفرین 75% کاهش یافت.
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای در مرحله تحقیق)
در مدلهای حیوانی، درمان جایگزینی ژن در دوره نوزادی با استفاده از ناقل AAV9 موفقیتآمیز بوده است و انتظار میرود به زودی به کار بالینی برسد1). درمان با mRNA نیز به عنوان یک گزینه امیدوارکننده در حال تحقیق است.
Lucas و همکاران (2021) گزارش کردند که سیالوترانسفرین و پروفایل N-گلیکان به عنوان نشانگرهای جایگزین فعالیت بیماری مفید هستند 3). از آنجایی که سیالوترانسفرین پس از شروع رژیم غذایی کم گالاکتوز 75% کاهش یافت، میتوان از آن برای پایش اثربخشی درمان نیز استفاده کرد.
Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
