اضطراب استقلاب الجالاكتوز (galactosemia) هو مجموعة من الأمراض الناتجة عن نقص خلقي أو انخفاض نشاط الإنزيمات المسؤولة عن استقلاب الجالاكتوز، مما يؤدي إلى تراكم الجالاكتوز ونواتج استقلابه. يحدث بسبب خلل في أي من الإنزيمات الأربعة لمسار ليلوار (Leloir pathway). يتبع نمط الوراثة الجسدية المتنحية.
يقدر معدل الإصابة في اليابان بحالة واحدة لكل 900,000 إلى 1,000,000 شخص. وهو أحد الأمراض المستهدفة في فحص حديثي الولادة، حيث تبلغ نسبة إجراء الفحص 100% في كل من اليابان والولايات المتحدة، وحوالي 39% في أوروبا1). يُصنف نقص إنزيم GALT كمرض نادر محدد.
يختلف معدل انتشار مرض الغالاكتوزيميا الكلاسيكي (النوع الأول) بشكل كبير حسب المنطقة، حيث يُبلغ عنه في أوروبا 1:40,000-60,000، وفي الولايات المتحدة 1:50,000، وفي اليابان 1:100,000، وفي تايوان 1:400,0001). النوع الرابع (نقص GALM) هو نمط مرضي جديد نسبيًا تم وصفه لأول مرة في عام 2019، وقد تم الإبلاغ عن 42 حالة حتى الآن، ويقدر معدل حدوثه بـ 1:228,4112).
Qما هي أنواع اضطرابات استقلاب الغالاكتوز؟
A
يُصنف إلى 4 أنواع حسب اختلاف الإنزيم المسبب. النوع الأول (نقص GALT) هو الأكثر شدة ويسبب خللًا في أعضاء متعددة منذ فترة حديثي الولادة. النوع الثاني (نقص GALK) له أعراض إعتام عدسة العين فقط. النوع الثالث (نقص GALE) له نوع مركزي شديد ونوع محيطي خفيف. النوع الرابع (نقص GALM) هو النمط الأحدث تحديدًا ويتشابه سريريًا مع نقص GALK.
النوع الأول: يظهر ضعف الرضاعة والقيء وضعف زيادة الوزن واليرقان خلال الأسبوع الأول بعد الولادة. تتدهور الحالة العامة بسرعة بعد بدء تناول حليب الأم أو الحليب الصناعي المحتوي على اللاكتوز.
النوع الثاني: لا تظهر أعراض جهازية، ويبدأ بشكل خفي. قد يزور الطبيب لأول مرة بسبب انخفاض الرؤية.
النوع الثالث (المركزي): يظهر انخفاض التوتر العضلي، ضعف الرضاعة، القيء، وفقدان الوزن كما في النوع الأول.
النوع الرابع: غالبًا ما يكون بدون أعراض، ويتم اكتشافه من خلال فحص حديثي الولادة.
قابلية للعكس: يمكن أن يختفي إعتام عدسة العين إذا بدأ العلاج خلال 2-3 أسابيع بعد الولادة.
ينقسم النوع الثالث (نقص GALE) إلى نوع مركزي ونوع محيطي. يظهر النوع المركزي بداية شديدة مشابهة للنوع الأول ويسبب إعتام عدسة العين. النوع المحيطي خفيف ويؤثر بشكل رئيسي على خلايا الدم الحمراء والبيضاء، ولا يرتبط بإعتام عدسة العين.
النوع الرابع (نقص GALM) مشابه سريريًا لنقص GALK. خطر إعتام عدسة العين 11.9% (5/42 حالة) كما ورد 2). قد يحدث ركود صفراوي عابر (2/43 حالة) وارتفاع طفيف في الترانساميناز (10/43 حالة) 2).
تشمل المضاعفات العصبية في البلوغ: ترنح المشي، الرعاش، الضعف الإدراكي، وفقدان السمع الحسي العصبي. يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي تغيرات منتشرة في المادة البيضاء وضمور مخيخي معتدل 3).
إعتام عدسة العين هو أحد المضاعفات العينية الشائعة في معظم الأنواع (باستثناء نقص GALE المحيطي ونوع Duarte).
تقدم العتامة: يبدأ كعتامة زيتية في نواة العدسة، ويتطور إلى إعتام طبقي مع عتامة في خط الاستواء، ويتطور إلى إعتام كامل.
إعتام عدسة العين الزيتي: علامة مميزة للنوع الأول، ويظهر ثنائي الجانب4).
الانعكاسية: يعتبر إعتام عدسة العين قابلاً للانعكاس مع تقييد اللاكتوز في مرحلة الطفولة المبكرة. ومع ذلك، قد يحدث إعتام عدسة العين حتى مع القيود الغذائية.
Qما هو شكل إعتام عدسة العين الناتج عن الجالاكتوزيميا؟
A
يبدأ بإعتام عدسي على شكل قطرة زيت (إعتام عدسي نقطة الزيت) ويتطور إلى إعتام عدسي طبقي مصحوب بإعتام في المنطقة الاستوائية. مع تقدم الحالة، يصل إلى إعتام عدسي كامل. يُعتبر قابلاً للعكس مع تقييد اللاكتوز في مرحلة الطفولة المبكرة، لكنه قد يحدث حتى مع القيود الغذائية. انظر قسم “العلاج القياسي” للحصول على التفاصيل.
جميع هذه الأمراض تتبع نمط الوراثة الجسدية المتنحية.
جين GALT: يقع على الكروموسوم 9p13، ويبلغ طوله حوالي 4.3 كيلو قاعدة، ويتكون من 11 إكسونًا. يشكل ثنائيًا متماثلًا من 379 حمضًا أمينيًا، ويحتوي على نمط His-Pro-His في الموقع النشط1).
تنوع الطفرات: سجلت قاعدة بيانات HGMD 319 طفرة في جين GALT (251 طفرة مغلوطة وعديمة المعنى، 27 في موقع الوصل، 24 حذفًا صغيرًا، 5 إدخالات، 8 حذفًا كبيرًا)1).
الاختلافات العرقية: يمثل Q188R حوالي 70% في أوروبا، وK285N حوالي 54% في ألمانيا والنمسا، وS135L حوالي 50% من تردد الأليل لدى الأمريكيين من أصل أفريقي1).
زواج الأقارب: يزيد زواج الأقارب من خطر التماثل الجيني وقد يؤدي إلى اجتماع أمراض نادرة متعددة5).
في اليابان، هذا المرض مشمول في فحص حديثي الولادة الشامل، حيث يتم قياس مستوى الجالاكتوز في الدم، ومستوى الجالاكتوز-1-فوسفات (Gal-1-P)، ونشاط إنزيم GALT في خلايا الدم الحمراء. بمجرد التشخيص، يبدأ تقييد تناول اللاكتوز فورًا.
نشاط GALT في كريات الدم الحمراء: القيمة الطبيعية ≥ 3.5 وحدة/غرام هيموغلوبين. تم الإبلاغ عن انخفاض إلى 2.3 وحدة/غرام هيموغلوبين 4). وهو المعيار الذهبي للتشخيص النهائي.
التحليل الجيني: يمكن تحديد النمط والتكهن بالمآل من خلال تحديد الطفرات 1)2).
تسلسل الإكسوم الكامل (WES): تم الإبلاغ عن حالة غالاكتوزيميا تقليدية تم تشخيصها لأول مرة في سن 34 عامًا، مما يظهر فائدته في التشخيص المتأخر لدى البالغين 3).
التركيز الكهربائي متساوي النقاط للترانسفيرين (TfIEF): يكشف عن أنماط غير طبيعية من السيالوترانسفيرين. مفيد في التشخيص التفريقي وتقييم الامتثال للعلاج الغذائي 3)4).
من المهم التفريق بين الأمراض التي تظهر أعراضًا مشابهة لتلف الكبد في فترة حديثي الولادة. تشمل التشخيصات التفريقية التهاب الكبد الخلقي، وتيروزين الدم من النوع الأول، وسيترولين الدم من النوع الثاني، ومتلازمة فانكوني-بيكل 4).
Qهل يمكن تفويت الحالة في فحص حديثي الولادة؟
A
في اليابان والولايات المتحدة، تبلغ نسبة إجراء الفحص 100%، لكنها تبلغ حوالي 39% فقط في أوروبا1). كما أن نشاط إنزيم GALT في كريات الدم الحمراء قد يظهر قيماً طبيعية كاذبة بعد نقل الدم، مما قد يسبب تفويت الحالة5). تم الإبلاغ عن حالات تم تشخيصها لأول مرة في مرحلة البلوغ بسبب أعراض عصبية3).
النظام الغذائي المحدود بالجالاكتوز (اللاكتوز) هو أساس العلاج.
بعد تشخيص NBS: البدء الفوري في تقييد تناول اللاكتوز. استخدام حليب خالٍ من اللاكتوز والجالاكتوز.
التوجيه بناءً على نشاط GALT: إذا كان نشاط GALT في كريات الدم الحمراء أقل من 10%، فإن تقييد اللاكتوز مدى الحياة ضروري. في النمط Duarte، لا حاجة للعلاج 1).
نقص GALM: في الحالات غير المصحوبة بأعراض، يمكن المراقبة 2).
مراقبة المضاعفات الجهازية (النمو العصبي، وظيفة المبيض، كثافة العظام، إلخ)
Qهل يحدث إعتام عدسة العين حتى مع اتباع القيود الغذائية؟
A
يُعتقد أن إعتام عدسة العين يمكن عكسه مع تقييد اللاكتوز في مرحلة الطفولة المبكرة، لكنه قد يحدث حتى مع اتباع النظام الغذائي. الآلية غير مفهومة تمامًا. المتابعة طويلة الأمد مهمة خاصة في النوع الثاني.
المسار البديل المهم طبياً للعيون هو مسار إنزيم الألدوز ريدوكتاز. يتحول الجالاكتوز المتراكم إلى جالاكتيتول بواسطة الألدوز ريدوكتاز. الجالاكتيتول له نشاط أسموزي، ويتراكم بسهولة في خلايا ألياف العدسة بسبب ارتفاع تركيز الألدوز ريدوكتاز في الجزء الأمامي من العدسة. يؤدي هذا التراكم إلى انتفاخ العدسة وتحلل الخلايا وتكوين الساد.
طي غير صحيح لبروتين GALT: تساهم التشوهات الهيكلية لبروتين GALT المتحول في انخفاض نشاط الإنزيم1).
اضطراب الغلكزة: يؤدي تراكم Gal-1-P إلى انخفاض UDP-جالاكتوز، مما يعيق غلكزة البروتينات السكرية والدهون السكرية. يُكتشف ذلك بارتفاع الترانسفيرين السيالي3)4).
فشل النخاع العظمي: الغلكزة ضرورية لتكوين الدم الطبيعي، واضطرابها يسبب نقصاً عابراً في خلايا الدم4).
تأثير على أنسجة المخ: أنسجة المخ حساسة بشكل خاص لتراكم المستقلبات، مما يسبب مضاعفات عصبية طويلة الأمد3).
أبلغ لوكاس وآخرون (2021) عن حالة تم تشخيصها لأول مرة بمرض الجالاكتوزيميا الكلاسيكي عن طريق تحليل الإكسوم الكامل في سن 34 عامًا 3). كانت المريضة متغايرة الزيجوت المركبة (Q188R + K285N)، وأظهرت ترنحًا في المشي، ورعاشًا، وضعفًا إدراكيًا، وفقدانًا سمعيًا حسيًا عصبيًا، وأظهر التصوير بالرنين المغناطيسي تغيرات منتشرة في المادة البيضاء وضمورًا معتدلًا في المخيخ. بعد بدء نظام غذائي منخفض الجالاكتوز، انخفض الترانسفيرين السيالي بنسبة 75%.
7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
في النماذج الحيوانية، نجح العلاج الجيني التعويضي في فترة حديثي الولادة باستخدام ناقل AAV9، مما يزيد التوقعات للتطبيق السريري1). كما يُجرى البحث في العلاج بالـ mRNA كخيار واعد.
أفاد لوكاس وآخرون (2021) أن السياتروترانسفيرين وملامح N-غليكان مفيدة كمؤشرات بديلة لنشاط المرض 3). بعد بدء نظام غذائي منخفض الجالاكتوز، انخفض السياتروترانسفيرين بنسبة 75%، مما يشير إلى إمكانية تطبيقه في مراقبة فعالية العلاج.
Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
