Rối loạn chuyển hóa Galactose (Galactosemia)

Điểm chính yếu

Rối loạn chuyển hóa galactose là một nhóm bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do thiếu hụt enzyme trong con đường Leloir, dẫn đến tích tụ các chất chuyển hóa.
Được phân loại thành type I (GALT), II (GALK), III (GALE) và IV (GALM) dựa trên enzyme gây bệnh.
Đục thủy tinh thể là biến chứng nhãn khoa chính, do tích tụ galactitol trong thể thủy tinh.
Type I (galactosemia cổ điển) là nặng nhất, biểu hiện ở trẻ sơ sinh với suy gan, nhiễm trùng huyết và đục thủy tinh thể.
Đây là bệnh được tầm soát sơ sinh, với tỷ lệ thực hiện 100% tại Nhật Bản và Hoa Kỳ.
Đục thủy tinh thể được cho là có thể hồi phục nếu hạn chế lactose sớm ở trẻ nhũ nhi, nhưng vẫn có thể xảy ra ngay cả khi hạn chế chế độ ăn.
Các biến chứng lâu dài đã biết bao gồm chậm nói, khó khăn trong học tập, rối loạn vận động và suy buồng trứng.

1. Rối loạn chuyển hóa galactose là gì?

Rối loạn chuyển hóa galactose (galactosemia) là một nhóm bệnh do thiếu hụt bẩm sinh hoặc giảm hoạt động của các enzyme chịu trách nhiệm chuyển hóa galactose, dẫn đến tích tụ galactose và các sản phẩm chuyển hóa của nó. Bệnh xảy ra do khiếm khuyết ở một trong bốn enzyme của con đường Leloir. Bệnh di truyền theo kiểu lặn nhiễm sắc thể thường.

Tần suất mắc bệnh tại Nhật Bản ước tính khoảng 1 trên 900.000 đến 1.000.000 người. Đây là bệnh được tầm soát ở trẻ sơ sinh, với tỷ lệ thực hiện sàng lọc 100% ở Nhật Bản và Hoa Kỳ, và khoảng 39% ở châu Âu¹⁾. Thiếu hụt GALT được chỉ định là bệnh hiếm gặp cụ thể.

Được phân loại thành 4 loại dựa trên enzyme gây bệnh:

Loại	Enzyme thiếu hụt	Đặc điểm chính
Loại I (cổ điển)	GALT	Nặng nhất. Khởi phát ở giai đoạn sơ sinh
Loại II	GALK	Đục thủy tinh thể là triệu chứng duy nhất
Loại III	GALE	Phân loại thành loại trung tâm và loại ngoại vi
Loại IV	GALM	Lần đầu tiên được mô tả vào năm 2019. Tương tự GALK

Tỷ lệ mắc bệnh galactosemia cổ điển (type I) khác nhau rõ rệt theo khu vực, được báo cáo là 1:40.000–60.000 ở châu Âu, 1:50.000 ở Mỹ, 1:100.000 ở Nhật Bản và 1:400.000 ở Đài Loan¹⁾. Type IV (thiếu hụt GALM) là type bệnh tương đối mới, được mô tả lần đầu vào năm 2019, với 42 ca được báo cáo cho đến nay và tỷ lệ mắc ước tính là 1:228.411²⁾.

Q Có những type nào của rối loạn chuyển hóa galactose?

Được phân loại thành 4 type dựa trên sự khác biệt về enzyme gây bệnh. Type I (thiếu hụt GALT) là nặng nhất, gây rối loạn chức năng đa cơ quan từ giai đoạn sơ sinh. Type II (thiếu hụt GALK) chỉ có triệu chứng đục thủy tinh thể. Type III (thiếu hụt GALE) có type trung ương nặng và type ngoại vi nhẹ. Type IV (thiếu hụt GALM) là type mới được xác định gần đây nhất, có biểu hiện lâm sàng tương tự thiếu hụt GALK.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Cách biểu hiện triệu chứng khác nhau rõ rệt tùy theo type.

Loại I: Trong tuần đầu sau sinh, xuất hiện tình trạng bú kém, nôn, tăng cân kém và vàng da. Tình trạng toàn thân xấu đi nhanh chóng sau khi bắt đầu bú sữa mẹ hoặc sữa công thức có chứa lactose.
Loại II: Không có triệu chứng toàn thân, khởi phát âm thầm. Có thể đến khám lần đầu vì giảm thị lực.
Loại III (trung tâm): Giống như loại I, xuất hiện giảm trương lực cơ, bú kém, nôn mửa và sụt cân.
Loại IV: Thường không có triệu chứng, được phát hiện qua sàng lọc sơ sinh.

Kết quả lâm sàng

Loại I (thiếu hụt GALT)

Suy gan: Biểu hiện vàng da, gan to, rối loạn đông máu (INR 4.2). Báo cáo AST 135, ALT 244, tăng amoniac máu (248 µg/dL)⁴⁾.

Nhiễm trùng huyết do Escherichia coli: Nồng độ galactose cao thúc đẩy sự phát triển của E. coli.

Đục thủy tinh thể: đục thủy tinh thể dạng giọt dầu (hai bên) được ghi nhận⁴⁾.

Giảm tế bào máu: Có thể xuất hiện giảm toàn thể huyết cầu thoáng qua với Hb 7 g/dL, bạch cầu trung tính 870/mm³, tiểu cầu 65.000/mm³⁴⁾.

Biến chứng lâu dài: chậm nói, khó khăn học tập, rối loạn vận động, suy buồng trứng, tổn thương não (85%), giảm mật độ xương (26,5%)¹⁾.

Loại II (Thiếu hụt GALK)

Đục thủy tinh thể: Là triệu chứng duy nhất. Không có triệu chứng toàn thân.

Khởi phát âm thầm: Biểu hiện dưới dạng đục thủy tinh thể ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ.

Có thể hồi phục: Đục thủy tinh thể có thể biến mất nếu điều trị bắt đầu trong vòng 2-3 tuần sau sinh.

Loại III (thiếu hụt GALE) được chia thành loại trung tâm và loại ngoại vi. Loại trung tâm có khởi phát nặng tương tự loại I và gây đục thủy tinh thể. Loại ngoại vi nhẹ, chủ yếu ảnh hưởng đến hồng cầu và bạch cầu, và không liên quan đến đục thủy tinh thể.

Loại IV (thiếu hụt GALM) có biểu hiện lâm sàng tương tự thiếu hụt GALK. Nguy cơ đục thủy tinh thể được báo cáo là 11,9% (5/42 ca) ²⁾. Có thể xảy ra ứ mật thoáng qua (2/43 ca) và tăng nhẹ transaminase (10/43 ca) ²⁾.

Các biến chứng thần kinh ở người trưởng thành bao gồm dáng đi mất điều hòa, run, suy giảm nhận thức và mất thính lực thần kinh giác quan. MRI cho thấy thay đổi chất trắng lan tỏa và teo tiểu não mức độ vừa ³⁾.

Dấu hiệu nhãn khoa

Đục thủy tinh thể là biến chứng nhãn khoa phổ biến ở hầu hết các thể (ngoại trừ thiếu hụt GALE ngoại vi và thể Duarte).

Tiến triển đục: Bắt đầu dưới dạng đục giọt dầu ở nhân thủy tinh thể, tiến triển thành đục thủy tinh thể dạng lớp kèm đục ở xích đạo, và nếu tiến triển nặng sẽ thành đục toàn bộ.
Đục thủy tinh thể giọt dầu: Dấu hiệu đặc trưng của thể I, xuất hiện hai bên⁴⁾.
Tính hồi phục: Đục thủy tinh thể được cho là có thể hồi phục khi hạn chế lactose từ giai đoạn sơ sinh sớm. Tuy nhiên, đục thủy tinh thể vẫn có thể xảy ra ngay cả khi hạn chế chế độ ăn.

Q Đục thủy tinh thể do galactosemia có hình thái như thế nào?

Khởi phát với đục thủy tinh thể dạng giọt dầu (đục thủy tinh thể oil drop) và tiến triển thành đục thủy tinh thể lớp kèm đục ở vùng xích đạo. Khi tiến triển nặng hơn, sẽ dẫn đến đục thủy tinh thể toàn bộ. Được cho là có thể hồi phục khi hạn chế lactose ở giai đoạn sơ sinh sớm, nhưng có thể xảy ra ngay cả khi hạn chế chế độ ăn. Xem phần “Phương pháp điều trị tiêu chuẩn” để biết chi tiết.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Tất cả các bệnh trong nhóm này đều theo kiểu di truyền lặn nhiễm sắc thể thường.

Gen GALT: Nằm trên nhiễm sắc thể 9p13, dài khoảng 4,3 kb, gồm 11 exon. Tạo thành homodimer gồm 379 axit amin, với motif His-Pro-His tại vị trí hoạt động¹⁾.
Đa dạng đột biến: HGMD ghi nhận 319 đột biến GALT (251 sai nghĩa/vô nghĩa, 27 vị trí nối, 24 mất đoạn nhỏ, 5 chèn, 8 mất đoạn lớn)¹⁾.
Khác biệt chủng tộc: Q188R chiếm khoảng 70% ở châu Âu, K285N khoảng 54% ở Đức/Áo, S135L khoảng 50% tần số alen ở người Mỹ gốc Phi¹⁾.
Hôn nhân cận huyết: Hôn nhân cận huyết làm tăng nguy cơ đồng hợp tử và có thể dẫn đến sự kết hợp của nhiều bệnh hiếm gặp⁵⁾.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Sàng lọc sơ sinh

Tại Nhật Bản, bệnh này nằm trong chương trình sàng lọc sơ sinh, đo nồng độ galactose trong máu, nồng độ galactose-1-phosphate (Gal-1-P) và hoạt tính GALT trong hồng cầu. Sau khi chẩn đoán, việc hạn chế lactose được bắt đầu ngay lập tức.

Chẩn đoán xác định

Phương pháp xét nghiệm	Đặc điểm	Lưu ý
Hoạt tính GALT hồng cầu	Tiêu chuẩn vàng	Giả bình thường sau truyền máu
Phân tích gen	Có thể xác định đột biến	Hữu ích để xác định loại
Giải trình tự toàn bộ exome (WES)	Hữu ích cho các trường hợp khởi phát muộn ở người lớn	Phát hiện các trường hợp chưa được chẩn đoán

Hoạt tính GALT hồng cầu: Giá trị bình thường ≥ 3,5 U/g Hb. Đã có báo cáo giảm xuống 2,3 U/g Hb ⁴⁾. Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định.
Phân tích di truyền: Xác định đột biến cho phép xác định loại và ước lượng tiên lượng ¹⁾²⁾.
WES (Giải trình tự toàn bộ exome): Một trường hợp galactosemia cổ điển được chẩn đoán lần đầu ở tuổi 34 đã được báo cáo, cho thấy tính hữu ích của nó trong chẩn đoán muộn ở người lớn ³⁾.
Điện di di động đẳng điện transferrin (TfIEF): Phát hiện các bất thường của sialotransferrin. Hữu ích trong chẩn đoán phân biệt và đánh giá tuân thủ chế độ ăn ³⁾⁴⁾.

Chẩn đoán phân biệt

Cần phân biệt với các bệnh có biểu hiện tổn thương gan tương tự ở giai đoạn sơ sinh. Bao gồm viêm gan bẩm sinh, tyrosinemia type I, citrullinemia type II và hội chứng Fanconi-Bickel ⁴⁾.

Q Có thể bị bỏ sót trong sàng lọc sơ sinh không?

Tại Nhật Bản và Hoa Kỳ, tỷ lệ thực hiện sàng lọc là 100%, nhưng ở châu Âu chỉ khoảng 39%¹⁾. Ngoài ra, sau truyền máu, hoạt tính GALT hồng cầu có thể cho giá trị bình thường giả, gây ra nguy cơ bỏ sót⁵⁾. Các trường hợp được chẩn đoán lần đầu ở tuổi trưởng thành với triệu chứng thần kinh cũng đã được báo cáo³⁾.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Liệu pháp ăn uống

Chế độ ăn hạn chế galactose (lactose) là nền tảng của điều trị.

Sau khi chẩn đoán NBS: Bắt đầu hạn chế lactose ngay lập tức. Sử dụng sữa không chứa lactose và galactose.
Hướng dẫn dựa trên hoạt tính GALT: Nếu hoạt tính GALT trong hồng cầu dưới 10%, cần hạn chế lactose suốt đời. Ở thể Duarte, không cần điều trị ¹⁾.
Thiếu hụt GALM: Ở các trường hợp không triệu chứng, có thể theo dõi ²⁾.

Quản lý đục thủy tinh thể

Đục thủy tinh thể được cho là có thể hồi phục nếu bắt đầu hạn chế lactose ở giai đoạn sơ sinh sớm.
Đục thủy tinh thể có thể xảy ra ngay cả khi hạn chế chế độ ăn.
Nếu có suy giảm đáng kể chức năng thị giác, có thể cần phẫu thuật đục thủy tinh thể phù hợp với lứa tuổi.
Đặc biệt ở type II, cần theo dõi sự khởi phát và tiến triển của đục thủy tinh thể trong thời gian dài.

Điều trị giai đoạn cấp

Trong giai đoạn cấp của type I, tiến hành điều trị triệu chứng sau đây.

Tăng amoniac máu: Natri benzoat 250 mg/kg/ngày, Phenylbutyrat 250 mg/kg/ngày⁴⁾
Nhiễm trùng: Điều trị kháng sinh cho nhiễm trùng huyết do Escherichia coli
Suy gan: Bổ sung yếu tố đông máu, quản lý điện giải

Theo dõi

Các đánh giá định kỳ sau đây là cần thiết cho quản lý dài hạn.

Đo nồng độ galactose, Gal-1-P và galactitol hồng cầu trong máu
Khám mắt định kỳ để đánh giá sự hình thành đục thủy tinh thể
Theo dõi các biến chứng toàn thân (phát triển thần kinh, chức năng buồng trứng, mật độ xương, v.v.)

Q Đục thủy tinh thể có xảy ra ngay cả khi hạn chế chế độ ăn không?

Đục thủy tinh thể được cho là có thể hồi phục khi hạn chế lactose ở giai đoạn sơ sinh sớm, nhưng vẫn có thể xảy ra ngay cả khi có chế độ ăn. Cơ chế chưa được hiểu đầy đủ. Theo dõi lâu dài rất quan trọng, đặc biệt ở type II.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Galactose được chuyển hóa qua con đường Leloir. Bốn enzyme của con đường này hoạt động tuần tự.

GALM (galactose mutarotase): Chuyển đổi cấu trúc β-D-galactose thành α-D-galactose.
GALK (galactokinase): Phosphoryl hóa α-D-galactose thành galactose-1-phosphate.
GALT (galactose-1-phosphate uridylyltransferase): Xúc tác sự trao đổi galactose-1-phosphate với UDP-glucose, tạo ra glucose-1-phosphate và UDP-galactose.
GALE (UDP-galactose-4-epimerase): Xúc tác sự chuyển đổi qua lại giữa UDP-glucose và UDP-galactose.

Khi bất kỳ enzyme nào bị thiếu hụt, các chất chuyển hóa ở thượng nguồn vị trí đột biến sẽ tích tụ và được chuyển hướng sang con đường thay thế.

Cơ chế hình thành đục thủy tinh thể

Con đường thay thế quan trọng về mặt nhãn khoa là con đường aldose reductase. Galactose tích tụ được chuyển đổi thành galactitol bởi aldose reductase. Galactitol có hoạt tính thẩm thấu và dễ tích tụ trong các tế bào sợi thủy tinh thể do nồng độ aldose reductase cao ở phần trước thủy tinh thể. Sự tích tụ này gây phồng thủy tinh thể, ly giải tế bào và hình thành đục thủy tinh thể.

Các cơ chế bệnh lý khác

Sai cấu trúc protein GALT: Các bất thường cấu trúc của protein GALT đột biến góp phần làm giảm hoạt động enzyme¹⁾.
Glycosyl hóa bất thường: Sự tích tụ Gal-1-P làm giảm UDP-galactose, cản trở quá trình glycosyl hóa glycoprotein và glycolipid. Được phát hiện qua sự gia tăng sialotransferrin³⁾⁴⁾.
Suy tủy xương: Glycosyl hóa cần thiết cho quá trình tạo máu bình thường, và sự rối loạn của nó gây giảm tế bào máu thoáng qua⁴⁾.
Ảnh hưởng đến mô não: Mô não đặc biệt nhạy cảm với sự tích tụ các chất chuyển hóa, gây ra các biến chứng thần kinh lâu dài³⁾.

Lucas và cộng sự (2021) đã báo cáo một trường hợp bệnh nhân 34 tuổi lần đầu tiên được chẩn đoán mắc bệnh galactosemia cổ điển thông qua giải trình tự toàn bộ exome ³⁾. Bệnh nhân là thể dị hợp tử kép (Q188R + K285N) và biểu hiện dáng đi mất điều hòa, run, suy giảm nhận thức và mất thính lực thần kinh giác quan. MRI cho thấy thay đổi chất trắng lan tỏa và teo tiểu não mức độ trung bình. Sau khi bắt đầu chế độ ăn ít galactose, sialotransferrin giảm 75%.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Liệu pháp gen và mRNA

Trên mô hình động vật, liệu pháp thay thế gen ở giai đoạn sơ sinh sử dụng vector AAV9 đã thành công, làm tăng kỳ vọng ứng dụng lâm sàng¹⁾. Liệu pháp mRNA cũng đang được nghiên cứu như một lựa chọn đầy hứa hẹn.

Chaperone dược lý

Việc phát triển các chaperone dược lý giúp ổn định cấu trúc của protein GALT bị gấp sai đang được xem xét¹⁾.

Beta-galactosidase

Beta-galactosidase được đề xuất như một ứng cử viên thuốc tiềm năng cho bệnh thiếu hụt GALM²⁾.

Nghiên cứu Dấu ấn sinh học

Lucas và cộng sự (2021) báo cáo rằng sialotransferrin và hồ sơ N-glycan hữu ích như dấu ấn thay thế cho hoạt động bệnh ³⁾. Sau khi bắt đầu chế độ ăn ít galactose, sialotransferrin giảm 75%, cho thấy tiềm năng ứng dụng trong theo dõi hiệu quả điều trị.

8. Tài liệu tham khảo

Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.