Die Galaktosestoffwechselstörung (Galaktosämie) ist eine Gruppe von Erkrankungen, die durch eine angeborene Defizienz oder verminderte Aktivität von Enzymen des Galaktosestoffwechsels gekennzeichnet ist, was zur Akkumulation von Galaktose und seinen Metaboliten führt. Sie wird durch eine Störung eines der vier Enzyme des Leloir-Stoffwechselwegs verursacht. Sie folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang.
Die Inzidenz in Japan wird auf 1 pro 900.000 bis 1 Million Personen geschätzt. Es handelt sich um eine Zielerkrankung des Neugeborenenscreenings, mit einer Screeningrate von 100 % in Japan und den USA und etwa 39 % in Europa 1). Der GALT-Mangel ist als seltene Krankheit eingestuft.
Je nach defektem Enzym wird sie in die folgenden vier Typen eingeteilt.
Typ
Defektes Enzym
Hauptmerkmale
Typ I (klassisch)
GALT
Am schwersten. Neugeborenenmanifestation
Typ II
GALK
Katarakt ist das einzige Symptom
Typ III
GALE
Eingeteilt in zentralen und peripheren Typ
Typ IV
GALM
Erstbeschreibung 2019. Ähnlich wie GALK.
Die Prävalenz der klassischen Galaktosämie (Typ I) variiert stark je nach Region: In Europa wird sie mit 1:40.000–60.000, in den USA mit 1:50.000, in Japan mit 1:100.000 und in Taiwan mit 1:400.000 angegeben1). Typ IV (GALM-Mangel) ist ein relativ neuer, erstmals 2019 beschriebener Typ, von dem bisher 42 Fälle berichtet wurden und die geschätzte Inzidenz bei 1:228.411 liegt2).
QWelche Arten von Galaktosestoffwechselstörungen gibt es?
A
Sie werden je nach defektem Enzym in 4 Typen eingeteilt. Typ I (GALT-Mangel) ist der schwerwiegendste und führt bereits im Neugeborenenalter zu Multiorganstörungen. Typ II (GALK-Mangel) hat als einziges Symptom den Katarakt. Typ III (GALE-Mangel) umfasst eine schwere zentrale und eine milde periphere Form. Typ IV (GALM-Mangel) ist der zuletzt identifizierte Typ und ähnelt klinisch dem GALK-Mangel.
Die Symptomausprägung variiert je nach Typ erheblich.
Typ I : Innerhalb der ersten Lebenswoche treten Trinkschwäche, Erbrechen, mangelnde Gewichtszunahme und Gelbsucht auf. Nach Beginn der Nahrungsaufnahme mit laktosehaltiger Muttermilch oder Säuglingsnahrung verschlechtert sich der Allgemeinzustand rasch.
Typ II : Keine systemischen Symptome, schleichender Beginn. Kann erstmals bei einer Untersuchung wegen Sehverschlechterung diagnostiziert werden.
Typ III (zentral) : Wie bei Typ I treten Muskelhypotonie, schlechtes Trinken, Erbrechen und Gewichtsverlust auf.
Typ IV : meist asymptomatisch, wird beim Neugeborenen-Screening entdeckt.
Katarakt : Einziges Symptom. Keine systemischen Symptome.
Schleichender Beginn : Manifestiert sich als Säuglings- und Jugendkatarakt.
Reversibilität : Katarakt kann verschwinden, wenn die Behandlung innerhalb von 2–3 Wochen nach der Geburt beginnt.
Typ III (GALE-Mangel) wird in zentrale und periphere Formen unterteilt. Die zentrale Form zeigt einen schweren Beginn ähnlich Typ I und verursacht Katarakt. Die periphere Form ist mild, betrifft hauptsächlich rote und weiße Blutkörperchen und hat keinen Zusammenhang mit Katarakt.
Typ IV (GALM-Mangel) ähnelt klinisch dem GALK-Mangel. Das Kataraktrisiko wird mit 11,9 % (5/42 Fälle) angegeben2). Vorübergehende Cholestase (2/43 Fälle) und leichter Transaminasenanstieg (10/43 Fälle) können auftreten2).
Zu den neurologischen Komplikationen im Erwachsenenalter gehören ataktischer Gang, Tremor, kognitive Beeinträchtigung und sensorineuraler Hörverlust. MRT zeigt diffuse Weißsubstanzveränderungen und mittelschwere Kleinhirnatrophie3).
Katarakt ist eine ophthalmologische Komplikation, die bei den meisten Formen (außer peripherem GALE-Mangel und Duarte-Typ) auftritt.
Fortschreiten der Trübung: Beginnt mit einer öltröpfchenartigen Trübung des Linsenkerns, zeigt sich als lamellärer Katarakt mit äquatorialer Trübung und entwickelt sich bei Fortschreiten zu einem Totalstar.
Öltropfen-Katarakt : charakteristischer Befund des Typs I, beidseitig auftretend4).
Reversibel : Eine Laktoseeinschränkung im frühen Säuglingsalter kann den Katarakt reversibel machen. Allerdings kann ein Katarakt auch unter diätetischer Einschränkung auftreten.
QWelche Form hat der Katarakt bei Galaktosämie?
A
Sie beginnt mit einer öltröpfchenartigen Trübung des Linsenkerns (Öltröpfchen-Katarakt) und schreitet zu einer lamellären Katarakt mit äquatorialer Trübung fort. Bei weiterem Fortschreiten entwickelt sie sich zu einer totalen Katarakt. Sie gilt als reversibel durch frühe Laktoseeinschränkung im Säuglingsalter, kann aber auch unter Diät auftreten. Siehe Abschnitt „Standardbehandlung“ für Details.
Diese Krankheitsgruppe folgt alle einem autosomal-rezessiven Erbgang.
GALT-Gen : auf Chromosom 9p13 lokalisiert, etwa 4,3 kb, bestehend aus 11 Exons. Es bildet ein Homodimer aus 379 Aminosäuren und besitzt ein His-Pro-His-Motiv im aktiven Zentrum1).
Vielfalt der Mutationen: In HGMD sind 319 GALT-Mutationen registriert (251 Missense/Nonsense, 27 Spleißstellen, 24 kleine Deletionen, 5 Insertionen, 8 große Deletionen) 1).
Ethnische Unterschiede: Q188R macht in Europa etwa 70 % der Allele aus, K285N in Deutschland/Österreich etwa 54 % und S135L bei Afroamerikanern etwa 50 %1).
Blutsverwandtschaft : Blutsverwandtschaft erhöht das Risiko für Homozygotie und kann zur Kombination mehrerer seltener Erkrankungen führen5).
In Japan ist diese Krankheit Teil des Neugeborenen-Screenings. Es werden der Galaktosespiegel im Blut, der Galaktose-1-Phosphat (Gal-1-P)-Spiegel und die GALT-Aktivität in den roten Blutkörperchen gemessen. Sobald die Diagnose gestellt ist, wird sofort eine laktosefreie Ernährung eingeleitet.
Nützlich bei spätmanifestierenden Fällen im Erwachsenenalter
Entdeckung undiagnostizierter Fälle
Erythrozyten-GALT-Aktivität: Normalwert ≥ 3,5 U/g Hb. Eine Abnahme auf 2,3 U/g Hb wurde berichtet4). Dies ist der Goldstandard für die definitive Diagnose.
Genetische Analyse : Die Identifizierung von Mutationen ermöglicht die Bestätigung des Typs und die Abschätzung der Prognose1)2).
WES (Whole-Exom-Sequenzierung) : Es wurde ein Fall von klassischer Galaktosämie berichtet, der erstmals im Alter von 34 Jahren diagnostiziert wurde, was die Nützlichkeit für die Spätdiagnose im Erwachsenenalter zeigt 3).
Transferrin-Isoelektrische Fokussierung (TfIEF) : Erkennt abnorme Muster von Sialotransferrin. Nützlich für die Differentialdiagnose und die Beurteilung der Compliance bei der Diättherapie3)4).
Die Abgrenzung zu Erkrankungen, die bei Neugeborenen ähnliche Leberschäden verursachen, ist wichtig. Zu den Differentialdiagnosen gehören die kongenitale Hepatitis, die Tyrosinämie Typ I, die Citrullinämie Typ II und das Fanconi-Bickel-Syndrom4).
QKann es beim Neugeborenen-Screening übersehen werden?
A
In Japan und den USA liegt die Screening-Rate bei 100 %, in Europa jedoch nur bei etwa 39 % 1). Zudem kann die GALT-Aktivität der Erythrozyten nach Transfusion falsch normal sein, was zu einem Übersehen führen kann 5). Es wurden auch Fälle berichtet, die erst im Erwachsenenalter aufgrund neurologischer Symptome diagnostiziert wurden 3).
Eine galactose- (laktose-) eingeschränkte Ernährung ist die Grundlage der Behandlung.
Nach NBS-Diagnose : Sofort mit der Laktoseeinschränkung beginnen. Laktose- und galactosefreie Milch verwenden.
Vorgehen basierend auf GALT-Aktivität : Bei einer erythrozytären GALT-Aktivität unter 10 % ist eine lebenslange Laktoseeinschränkung erforderlich. Der Duarte-Typ benötigt keine Behandlung 1).
GALM-Mangel : Bei asymptomatischen Fällen ist eine Beobachtung möglich 2).
Eine frühe Laktoseeinschränkung im Säuglingsalter gilt als reversibel für Katarakt, aber es kann auch unter Diät auftreten. Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Besonders bei Typ II ist eine langfristige Nachbeobachtung wichtig.
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Galaktose wird über den Leloir-Stoffwechselweg verstoffwechselt. Die vier Enzyme dieses Weges wirken nacheinander.
GALM (Galaktose-Mutarotase): wandelt β-D-Galaktose in α-D-Galaktose um.
GALK (Galaktokinase): phosphoryliert α-D-Galaktose zu Galaktose-1-phosphat.
GALT (Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase): katalysiert den Austausch zwischen Galaktose-1-phosphat und UDP-Glucose, wodurch Glucose-1-phosphat und UDP-Galaktose entstehen.
GALE (UDP-Galaktose-4-Epimerase): katalysiert die gegenseitige Umwandlung von UDP-Glucose und UDP-Galaktose.
Fehlt eines dieser Enzyme, sammeln sich die Metaboliten oberhalb der Mutationsstelle an und werden in alternative Stoffwechselwege umgeleitet.
Ein augenheilkundlich wichtiger alternativer Weg ist der Aldose-Reduktase-Weg. Akkumulierte Galaktose wird durch Aldose-Reduktase in Galaktitol umgewandelt. Galaktitol besitzt osmotische Aktivität und reichert sich aufgrund der hohen Aldose-Reduktase-Konzentration im vorderen Linsenbereich leicht in den Linsenfasern an. Diese Anreicherung führt zu Linsenschwellung, Zelllyse und Kataraktbildung.
Fehlfaltung des GALT-Proteins: Strukturanomalien des mutierten GALT-Proteins tragen zur verminderten Enzymaktivität bei1).
Glykosylierungsstörung: Die Akkumulation von Gal-1-P reduziert UDP-Galaktose, was die Glykosylierung von Glykoproteinen und Glykolipiden beeinträchtigt. Dies wird als Anstieg von Sialotransferrin nachgewiesen3)4).
Knochenmarkversagen: Glykosylierung ist für die normale Hämatopoese unerlässlich, und ihre Störung verursacht eine vorübergehende Zytopenie4).
Auswirkungen auf das Hirngewebe: Hirngewebe ist besonders anfällig für die Ansammlung von Stoffwechselprodukten, was zu langfristigen neurologischen Komplikationen führen kann3).
Lucas et al. (2021) berichteten über einen Fall von klassischer Galaktosämie, der erstmals im Alter von 34 Jahren durch Exom-Sequenzierung diagnostiziert wurde3). Der Patient war compound-heterozygot (Q188R + K285N) und zeigte ataktischen Gang, Tremor, kognitive Beeinträchtigung und sensorineurale Schwerhörigkeit. Das MRT zeigte diffuse Veränderungen der weißen Substanz und eine moderate Kleinhirnatrophie. Nach Beginn einer galaktosearmen Diät sank das Sialotransferrin um 75 %.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
In Tiermodellen war die neonatale Genersatztherapie mit AAV9-Vektor erfolgreich, was die Erwartungen an eine klinische Anwendung steigert1). Auch die mRNA-Therapie wird als vielversprechende Option erforscht.
Lucas et al. (2021) berichteten, dass Sialotransferrin und N-Glykan-Profile als Surrogatmarker für die Krankheitsaktivität nützlich sind 3). Der Rückgang des Sialotransferrins um 75 % nach Beginn einer galactosearmen Diät deutet darauf hin, dass es auch für die Überwachung des Behandlungserfolgs eingesetzt werden könnte.
Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.
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