Galaktoz metabolizma bozukluğu (galaktozemi), galaktoz metabolizmasında görev alan enzimlerin doğuştan eksikliği veya aktivite azalması sonucu galaktoz ve metabolitlerinin biriktiği bir hastalık grubudur. Leloir yolundaki dört enzimden herhangi birinin bozulmasıyla ortaya çıkar. Otozomal resesif kalıtım gösterir.
Japonya’da görülme sıklığı 900.000 ila 1.000.000’de 1 olarak bildirilmektedir. Yenidoğan tarama programında yer alan bir hastalıktır; tarama oranı Japonya ve ABD’de %100, Avrupa’da ise yaklaşık %39’dur1). GALT eksikliği, Japonya’da belirlenmiş nadir hastalıklar listesinde yer almaktadır.
Klasik galaktozemi (tip I) prevalansı bölgesel farklılıklar gösterir; Avrupa’da 1:40.000-60.000, ABD’de 1:50.000, Japonya’da 1:100.000, Tayvan’da 1:400.000 olarak bildirilmiştir1). Tip IV (GALM eksikliği) 2019’da tanımlanan nispeten yeni bir hastalık tipidir ve şu ana kadar 42 vaka bildirilmiş olup tahmini insidansı 1:228.411’dir2).
QGalaktoz metabolizma bozukluklarının hangi tipleri vardır?
A
Neden olan enzim farklılığına göre 4 tipe ayrılır. Tip I (GALT eksikliği) en şiddetli olup yenidoğan döneminden itibaren çoklu organ yetmezliğine yol açar. Tip II (GALK eksikliği) tek semptomu katarakttır. Tip III (GALE eksikliği) ağır santral tip ve hafif periferik tip olarak ikiye ayrılır. Tip IV (GALM eksikliği) en yeni tanımlanan tiptir ve klinik olarak GALK eksikliğine benzer.
Semptomların ortaya çıkış şekli tipe göre büyük ölçüde değişir.
Tip I: Doğumdan sonraki ilk hafta içinde emme güçlüğü, kusma, kilo alamama ve sarılık görülür. Laktoz içeren anne sütü veya mama alımına başlandıktan sonra genel durum hızla kötüleşir.
Tip II: Genel belirtiler görülmez, sinsi başlangıçlıdır. Hastalar ilk kez görme azlığı şikayetiyle başvurabilir.
Tip III (santral tip): Tip I’de olduğu gibi kas tonusunda azalma, emme güçlüğü, kusma ve kilo kaybı görülür.
Tip IV: Çoğu asemptomatiktir ve yenidoğan taramasında tespit edilir.
Sitopeni: Hb 7 g/dL, nötrofil 870/mm³, trombosit 65.000/mm³ ile geçici pansitopeni görülebilir4).
Uzun dönem komplikasyonlar: Dil gelişiminde gecikme, öğrenme güçlüğü, motor bozukluk, over yetmezliği, beyin hasarı (%85), kemik yoğunluğunda azalma (%26,5) 1).
Sinsi başlangıç: İnfantil katarakt ve juvenil katarakt olarak ortaya çıkar.
Geri dönüşümlü: Doğumdan sonraki 2-3 hafta içinde tedaviye başlanırsa katarakt kaybolabilir.
Tip III (GALE eksikliği) santral ve periferik olmak üzere ikiye ayrılır. Santral tip, Tip I’e benzer şekilde ağır seyreder ve katarakta neden olur. Periferik tip hafif seyirlidir, esas olarak kırmızı ve beyaz kan hücrelerini etkiler ve kataraktla ilişkili değildir.
Tip IV (GALM eksikliği) klinik olarak GALK eksikliğine benzer. Katarakt riski %11,9 (5/42 vaka) olarak bildirilmiştir2). Geçici kolestaz (2/43 vaka) ve hafif transaminaz yüksekliği (10/43 vaka) görülebilir2).
Erişkin dönemdeki nörolojik komplikasyonlar arasında ataksik yürüyüş, tremor, bilişsel bozukluk ve sensörinöral işitme kaybı bilinmektedir. MRG’de yaygın beyaz cevher değişiklikleri ve orta derecede serebellar atrofi izlenir3).
Katarakt, periferik tip GALE eksikliği ve Duarte tipi hariç çoğu tipte ortak bir oftalmolojik komplikasyondur.
Bulanıklığın ilerlemesi: Lens nükleusunda yağ damlası şeklinde bulanıklıkla başlar, ekvatoral bulanıklığın eşlik ettiği lameller katarakt oluşur ve ilerledikçe total katarakta dönüşür.
Oil drop kataraktı: Tip I’in karakteristik bulgusudur ve bilateral olarak görülür4).
Geri dönüşümlü: Erken bebeklik döneminde laktoz kısıtlaması ile kataraktın geri dönüşümlü olduğu kabul edilir. Ancak diyet kısıtlaması altında bile katarakt gelişme olasılığı vardır.
QGalaktozemiye bağlı katarakt hangi şekilde görülür?
A
Lens nükleusunda yağ damlası şeklinde bulanıklık (oil drop kataraktı) ile başlar ve ekvatoral bulanıklığın eşlik ettiği lameller katarakta ilerler. Daha da ilerlerse total katarakta yol açar. Erken bebeklik döneminde laktoz kısıtlaması ile geri dönüşümlü olduğu kabul edilir, ancak diyet kısıtlaması altında bile gelişebilir. Ayrıntılar için “Standart tedavi yöntemleri” bölümüne bakın.
Bu hastalık grubunun tümü otozomal resesif kalıtım paterni gösterir.
GALT geni: Kromozom 9p13’te yer alır, yaklaşık 4,3 kb ve 11 ekzondan oluşur. 379 amino asitlik bir homodimer oluşturur ve aktif bölgesinde His-Pro-His motifi bulunur1).
Mutasyon çeşitliliği: HGMD’de 319 farklı GALT mutasyonu kayıtlıdır (251 missense/nonsense, 27 splice bölgesi, 24 küçük delesyon, 5 insersiyon, 8 büyük delesyon)1).
Etnik farklılıklar: Q188R Avrupa’da yaklaşık %70, K285N Almanya/Avusturya’da yaklaşık %54, S135L ise Afrika kökenli Amerikalılarda yaklaşık %50 allel sıklığına sahiptir1).
Akraba evliliği: Akraba evliliği homozigotluk riskini artırır ve birden fazla nadir hastalığın bir arada görülmesine yol açabilir5).
Japonya’da yenidoğan taraması kapsamındaki hastalıklardan biridir. Kanda galaktoz düzeyi, galaktoz-1-fosfat (Gal-1-P) düzeyi ve eritrosit GALT aktivitesi ölçülür. Tanı konulduktan hemen sonra laktoz alımı kısıtlanmaya başlanır.
Yenidoğan döneminde benzer karaciğer hasarına yol açan hastalıklarla ayırıcı tanı önemlidir. Konjenital hepatit, tip I tirozinemi, tip II sitrülinemi ve Fanconi-Bickel sendromu ayırıcı tanıda yer alır4).
QYenidoğan taramasında gözden kaçabilir mi?
A
Japonya ve ABD’de tarama oranı %100 iken, Avrupa’da sadece %39 civarındadır1). Ayrıca transfüzyon sonrası eritrosit GALT aktivitesi yalancı normal görünebilir ve bu durum gözden kaçırmaya neden olabilir5). Yetişkinlik döneminde nörolojik semptomlarla ilk kez tanı konulan vakalar da bildirilmiştir3).
Uzun dönemli yönetimde aşağıdaki düzenli değerlendirmeler gereklidir.
Kan galaktoz, Gal-1-P ve eritrosit galaktitol düzeylerinin ölçümü
Katarakt oluşumunu değerlendirmek için düzenli göz muayeneleri
Sistemik komplikasyonların (nörogelişimsel, over fonksiyonu, kemik yoğunluğu vb.) izlenmesi
QDiyet kısıtlaması yapılsa bile katarakt gelişir mi?
A
Bebeklik döneminin erken evrelerinde laktoz kısıtlaması ile kataraktın geri dönüşümlü olduğu düşünülür, ancak diyet kısıtlaması altında bile ortaya çıkabilir. Bu mekanizma tam olarak aydınlatılamamıştır. Özellikle tip II’de uzun süreli takip önemlidir.
Galaktoz, Leloir yolu aracılığıyla metabolize edilir. Bu yolun dört enzimi sırayla etki eder.
GALM (galaktoz mutarotaz): β-D-galaktozu α-D-galaktoza yapısal olarak dönüştürür.
GALK (galaktokinaz): α-D-galaktozu galaktoz-1-fosfata fosforile eder.
GALT (galaktoz-1-fosfat üridiltransferaz): Galaktoz-1-fosfat ile UDP-glikoz arasındaki yer değiştirmeyi katalize ederek glikoz-1-fosfat ve UDP-galaktoz üretir.
GALE (UDP-galaktoz-4-epimeraz): UDP-glikoz ile UDP-galaktoz arasındaki karşılıklı dönüşümü katalize eder.
Enzimlerden biri eksik olduğunda, mutasyon bölgesinin üstündeki metabolitler birikir ve alternatif yola yönlendirilir.
Oftalmolojik olarak önemli alternatif yol aldoz redüktaz yoludur. Biriken galaktoz, aldoz redüktaz enzimi tarafından galaktitole dönüştürülür. Galaktitol ozmotik aktiviteye sahiptir ve lens ön kısmındaki aldoz redüktaz konsantrasyonu yüksek olduğu için lens lif hücrelerinde birikmeye yatkındır. Bu birikim lensin şişmesine, hücre lizisine ve katarakt oluşumuna yol açar.
GALT proteininin yanlış katlanması: Mutant GALT proteininin yapısal anormalliği, enzim aktivitesinin azalmasının bir nedenidir1).
Glikozilasyon anormalliği: Gal-1-P birikimi UDP-galaktozu azaltır ve glikoproteinler ile glikolipidlerin glikozilasyonunu bozar. Siyalotransferin yüksekliği olarak tespit edilir3)4).
Kemik iliği yetmezliği: Normal hematopoez için glikozilasyon gereklidir ve bu bozukluk geçici kan hücresi azalmasına neden olur4).
Beyin dokusuna etkisi: Beyin dokusu, metabolit birikimine karşı özellikle hassastır ve uzun süreli nörolojik komplikasyonlara neden olur3).
Lucas ve ark. (2021), 34 yaşında tüm ekzom analizi ile ilk kez klasik galaktozemi tanısı konulan bir olgu bildirmiştir3). Kompleks heterozigot (Q188R + K285N) olan hastada ataksik yürüyüş, tremor, bilişsel bozukluk ve sensörinöral işitme kaybı mevcut olup, MRG’de yaygın beyaz cevher değişiklikleri ve orta derecede serebellar atrofi saptanmıştır. Düşük galaktozlu diyet başlandıktan sonra siyalotransferrin %75 oranında azalmıştır.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Hayvan modellerinde, AAV9 vektörü kullanılarak yenidoğan döneminde yapılan gen replasman tedavisi başarılı olmuş ve klinik uygulamaya yönelik beklentiler artmıştır1). mRNA tedavisi de umut verici bir seçenek olarak araştırılmaktadır.
Lucas ve ark. (2021), siyalotransferrin ve N-glikan profillerinin hastalık aktivitesi için yararlı birer vekil belirteç olduğunu bildirmiştir3). Düşük galaktozlu diyet başlatıldıktan sonra siyalotransferrinin %75 oranında azalması, bunun tedavi etkinliğinin izlenmesinde de kullanılabileceğini düşündürmektedir.
Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
