Galaktokinaz (GALK) eksikliği, tip II galaktozemi olarak da adlandırılır ve galaktoz metabolizmasının dört konjenital bozukluğundan biridir. Otozomal resesif kalıtım gösterir ve GALK1 genindeki (17q25.1) mutasyonlardan kaynaklanır. Şimdiye kadar 30’dan fazla patojenik mutasyon tanımlanmıştır1). En sık görülen iki mutasyon, kurucu mutasyon c.82C>A (p.Pro28Thr) ve Osaka mutasyonu c.593C>T (p.Ala198Val)‘dir1).
Galaktozeminin en hafif formudur ve sistemik bulgu olmaksızın tek semptom katarakttır.
Japonya’da galaktozeminin genel görülme sıklığı 900.000 ila 1.000.000’de 1 olarak bildirilmektedir. Dünya çapında GALK eksikliği insidansı 1:150.000 ila 1:1.000.000 arasında değişmektedir1). Roman toplumunda, kurucu mutasyon (p.Pro28Thr) nedeniyle sıklık 1:40.000 gibi yüksektir1). ABD’de tahmini insidans yenidoğanlarda 100.000’de 1’dir.
Klasik galaktozemi (Tip I, GALT eksikliği) karaciğer hasarı, sepsis ve merkezi sinir sistemi hasarı ile seyreden ağır bir formdur. Buna karşılık, GALK eksikliğinde sistemik semptomlar görülmez ve tek semptom katarakttır. Kan testlerinde Tip I’de galaktoz-1-fosfat yüksekken, GALK eksikliğinde galaktoz-1-fosfat normaldir1).
Bebeklik ve çocukluk döneminde belirgin semptomlar nadirdir ve tanı gecikebilir. Katarakt gözden kaçarsa, aşağıdaki belirtilerle fark edilebilir.
Heterozigot taşıyıcılar da juvenil katarakt (40 yaş altında başlangıç) riski altındadır.
Sistemik semptomlar genellikle görülmez, ancak nadiren aşağıdakiler bildirilmiştir.
GALK1 genindeki mutasyon, galaktokinaz enziminin eksikliğine yol açar ve galaktoz metabolizmasının ana yolu olan Leloir yolu bozulur. Metabolize edilemeyen galaktoz, alternatif yol (aldoz redüktaz yolu) ile yönlendirilir ve ozmotik özelliklere sahip galaktitol üretilir 1).
Lensin ön yüzeyinde bol miktarda aldoz redüktaz bulunduğundan, vücut galaktoz seviyesinin yükselmesiyle birlikte galaktitol lens içinde aşırı birikir. Bu, lens liflerinde şişme, hücre lizizi ve protein denatürasyonuna neden olarak katarakt oluşumuna yol açar 1).
Yenidoğan taraması ile erken teşhis idealdir. Galaktozemi tanısı konulduğunda laktoz alımı kısıtlanır. Ancak tüm ülkelerin tarama programları GALK eksikliğini içermez ve tanı gecikebilir1).
Doğrulama testi olarak aşağıdakiler ölçülür:
GALK1 gen analizi ile kesin tanı mümkündür1). Bir vakada, bilinen patojenik mutasyon c.919_921delATG (p.Met307del) ve yeni bir missense mutasyonu c.500C>A (p.Ala167Asp) için bileşik heterozigotluk tanımlandı1).
Bilateral konjenital kataraktı olan bebeklerde aşağıdakiler ayırt edilmelidir:
Yenidoğan taramasında hedeflenen hastalıklar ülkeye ve bölgeye göre değişir. Galaktoz metabolizma bozukluğu taramaya dahil değilse tanı gecikebilir1). Aile öyküsü olmayan iki taraflı konjenital katarakt durumunda, galaktoz metabolizma bozukluğundan şüphelenilmeli ve test yapılmalıdır.
İyi bir sonuç elde etmek için en önemli tedavidir.
Diyet kısıtlamalarına uyulsa bile galaktitol seviyesi normal değerlerin üzerinde olabilir1). Tip II’de kataraktın başlaması ve ilerlemesi uzun süre boyunca izlenmelidir.
Diyet Tedavisi
Endikasyon: Erken tanı konulan vakalar. Doğumdan sonraki 2-3 hafta içinde ideal.
Yöntem: Sıkı galaktoz kısıtlamalı diyet + kalsiyum takviyesi. Bebeklerde soya bazlı mama kullanılır.
Etki: Katarakt geri dönüşümlü olabilir. Bebeklik döneminden sonra da devam edilmesi gerekir.
Katarakt Cerrahisi
Endikasyon: Görme fonksiyonunu etkileyen belirgin katarakt ilerlediğinde.
Yöntem: Lens ekstraksiyonu. Göz içi lens yerleştirilip yerleştirilmeyeceğine vakaya göre karar verilir.
Ameliyat sonrası bakım: Bir vakada 11 aylıkken iki göze de cerrahi uygulanmış ve ameliyattan 2 yıl sonra normal nörolojik gelişim doğrulanmıştır1).
Galaktoz esas olarak Leloir yolu ile metabolize edilir. Bu yol sırasıyla galaktoz → (GALK) → galaktoz-1-fosfat → (GALT) → UDP-galaktoz → (GALE) → UDP-glukoz şeklinde ilerler1).
GALK eksikliği nedeniyle Leloir yolunun ilk adımı bozulduğunda, galaktoz alternatif yol olan aldoz redüktaz yoluna yönlendirilir. Bu yolda galaktozdan galaktitol üretilir1).
Galaktitol ozmotik özelliklere sahiptir ve lens liflerinde biriktiğinde aşağıdaki süreçlerle katarakt oluşturur1).
Normal bir lensde, enerji metabolizmasının %70-80’i anaerobik glikoliz, %10’u pentoz fosfat yolu ve %10’u sorbitol yolu ile sağlanır. Lenste aldoz redüktaz aktivitesi heksokinaz aktivitesinden daha yüksektir, ancak glikoza afinitesi heksokinazda daha fazladır. Yüksek galaktozemi durumunda heksokinaz doygun hale gelir ve aldoz redüktaz yoluna substrat akışı artar. Bu mekanizma diyabetik katarakt ile ortaktır.
Galaktozeminin üç tipinin oftalmolojik özellikleri aşağıda karşılaştırılmıştır.
| Tip | Eksik enzim | Katarakt dışındaki ana belirtiler |
|---|---|---|
| Tip I (GALT eksikliği) | GALT | Karaciğer hasarı, sepsis, merkezi sinir sistemi bozukluğu |
| Tip II (GALK eksikliği) | GALK | Yok (sadece katarakt) |
| Tip III (GALE eksikliği) | GALE | Hafiften şiddetliye kadar değişir |
GALK1 geninde şimdiye kadar 30’dan fazla patojenik mutasyon rapor edilmiştir, ancak yeni mutasyonların tanımlanması devam etmektedir.
Cordeiro ve ark. (2021), Portekiz’de yaşayan Moldovalı 12 aylık bir kız çocuğunda, bilinen patojenik mutasyon c.919_921delATG (p.Met307del) ve yeni bir missense mutasyonu c.500C>A (p.Ala167Asp) için bileşik heterozigotluk tanımladı1). İkincisi, tahmini patojenik bir mutasyondur ve Roman popülasyonunda yaygın olan kurucu mutasyondan farklı bir genetik arka plan gösterir.
Çeşitli ülkelerde, GALK eksikliğinin yenidoğan taramasına dahil edilmesi değerlendirilmektedir1). Şu anda, tüm ülkelerin tarama programları galaktoz metabolizma bozukluklarını içermemekte ve tanıda gecikme bir sorun olmaya devam etmektedir. Taramanın genişletilmesi, erken teşhis ve erken tedaviyi teşvik edecek ve kataraktın önlenmesi beklenmektedir.
