半乳糖激酶缺乏症

一目了然的要点

1. 什么是半乳糖激酶缺乏症？

半乳糖激酶（GALK）缺乏症，也称为II型半乳糖血症，是四种已知的先天性半乳糖代谢异常之一。它遵循常染色体隐性遗传模式，由GALK1基因（17q25.1）突变引起。目前已鉴定出30多种致病突变¹⁾。最常见的两种突变是创始者突变c.82C>A（p.Pro28Thr）和大阪突变c.593C>T（p.Ala198Val）¹⁾。

这是半乳糖血症中最轻微的类型，无全身症状，白内障是唯一表现。

流行病学

日本整体半乳糖血症的发生率约为每90万至100万人中有1例。全球GALK缺乏症的发生率在1:15万至1:100万之间不等¹⁾。在罗姆人群中，由于创始者突变（p.Pro28Thr），发生率高达1:4万¹⁾。美国估计的新生儿发生率为每10万人中有1例。

Q 半乳糖激酶缺乏症与经典半乳糖血症有何不同？

经典半乳糖血症（I型，GALT缺乏症）是一种重症类型，伴有肝损伤、败血症和中枢神经系统障碍。而GALK缺乏症没有全身症状，白内障是唯一表现。血液检查中，I型显示半乳糖-1-磷酸升高，而GALK缺乏症半乳糖-1-磷酸正常¹⁾。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

婴幼儿期缺乏剧烈症状，可能延迟发现。如果白内障被忽视，可能通过以下症状被注意到。

眼球震颤：由白内障导致的视觉剥夺引起。
缺乏社交性微笑：由于对视觉刺激的反应降低。
追视能力下降：反映双眼白内障导致的视力障碍。

临床所见

双眼核硬化性白内障：最常见的眼科所见。以晶状体核的油滴状混浊起病，表现为伴有赤道部混浊的板层白内障。进展后成为全白内障。
白内障发现时间：病例报告中，有从出生后2个月左右发现瞳孔白点，11个月时诊断为双侧核性白内障的案例¹⁾。

杂合子携带者患青年性白内障（40岁前发病）的风险也增加。

全身表现（罕见）

通常无全身症状，但罕见情况下有以下报道。

高胆红素血症：新生儿期相对常见的体征之一。
假性脑瘤（特发性颅内压增高）：由半乳糖醇积累导致渗透压升高引起。
其他：出血倾向、脑病、智力障碍、运动发育迟缓、高促性腺激素性性腺功能减退症。

3. 病因与风险因素

GALK1基因突变导致半乳糖激酶缺乏，损害半乳糖代谢的主要途径——Leloir途径。未被代谢的半乳糖转向替代途径（醛糖还原酶途径），产生具有渗透特性的半乳糖醇¹⁾。

由于晶状体前表面富含醛糖还原酶，体内半乳糖浓度升高导致半乳糖醇在晶状体内过度积累。这引起晶状体纤维肿胀、细胞溶解和蛋白质变性，形成白内障¹⁾。

常染色体隐性遗传：纯合子发病。杂合子携带者也有发生幼年性白内障的风险。
罗姆人群体：创始人突变p.Pro28Thr导致发病率高¹⁾。

4. 诊断与检查方法

新生儿大规模筛查

通过新生儿大规模筛查进行早期发现是理想的。一旦确诊为半乳糖血症，应立即开始限制乳糖摄入。然而，并非所有国家的筛查项目都包含GALK缺乏症，因此可能会延迟发现¹⁾。

血液生化检查

作为确认检查，测量以下项目：

血半乳糖：显示高值（病例中为45.2 mg/dL，参考值<5 mg/dL）¹⁾
半乳糖-1-磷酸：正常值（与经典半乳糖血症的鉴别点）¹⁾
半乳糖醇：作为白内障的直接致病物质进行测量

基因检测

通过GALK1基因分析可确诊¹⁾。在一例病例中，鉴定出已知致病突变c.919_921delATG（p.Met307del）和新型错义突变c.500C>A（p.Ala167Asp）的复合杂合子¹⁾。

鉴别诊断

对于表现为双眼先天性白内障的婴幼儿，需鉴别以下疾病：

其他半乳糖代谢异常：I型（GALT缺乏症）全身症状严重，半乳糖-1-磷酸升高。III型（GALE缺乏症）
TORCH感染：弓形虫、风疹、巨细胞病毒、疱疹
染色体异常：唐氏综合征、13三体综合征、15三体综合征
其他：Lowe综合征、低钙血症

Q 新生儿筛查会不会漏诊？

不同国家和地区的新生儿筛查项目不同。如果筛查不包括半乳糖代谢异常，诊断可能会延迟¹⁾。对于无家族史的双侧先天性白内障，应积极怀疑半乳糖代谢异常并进行检查。

5. 标准治疗方法

饮食疗法

这是获得良好预后的最重要治疗方法。

严格限制半乳糖饮食：防止半乳糖醇积聚。同时补充钙剂。
大豆配方奶：推荐作为婴儿的无乳糖奶粉。
早期开始的重要性：如果在婴儿早期开始限制乳糖，白内障是可逆的。在出生后2-3周内开始治疗可使白内障消退。
监测：开始饮食治疗后，每6个月检测一次血半乳糖水平。病例中，平均降至4.95 mg/dL（参考值<5 mg/dL）¹⁾。

即使严格遵守饮食限制，半乳糖醇浓度仍可能超过正常值¹⁾。II型需要长期观察白内障的发生和进展。

白内障手术

饮食疗法

适应症：早期发现病例。理想情况下在出生后2-3周内。

方法：严格限制半乳糖饮食加钙补充。婴儿使用大豆配方奶粉。

效果：白内障可能可逆。需要持续管理至婴儿期以后。

白内障手术

适应症：当影响视功能的明显白内障进展时。

方法：晶状体摘除术。是否植入人工晶状体根据病例情况决定。

术后管理：一例在11个月时进行了双眼手术，术后2年确认神经发育正常¹⁾。

Q 饮食疗法能治愈白内障吗？

如果在出生后2至3周内开始饮食疗法，白内障可能消退。但如果发现较晚或白内障已进展，则可能需要手术。饮食疗法必须在婴儿期后继续，否则有白内障复发或其他并发症的风险¹⁾。

6. 病理生理学与详细发病机制

半乳糖主要通过Leloir途径代谢。该途径的顺序为：半乳糖→（GALK）→半乳糖-1-磷酸→（GALT）→UDP-半乳糖→（GALE）→UDP-葡萄糖¹⁾。

当GALK缺乏导致Leloir途径的第一步受阻时，半乳糖会转向替代途径——醛糖还原酶途径。在该途径中，半乳糖产生半乳糖醇¹⁾。

半乳糖醇具有渗透特性，当它积聚在晶状体纤维中时，会通过以下过程形成白内障¹⁾。

晶状体纤维肿胀：渗透压升高导致水分流入
细胞溶解：过度肿胀导致细胞破坏
蛋白质变性：结构蛋白变性和聚集
白内障形成：光散射和混浊进展

在正常晶状体中，能量代谢的70-80%由无氧糖酵解提供，10%由磷酸戊糖途径提供，10%由山梨醇途径提供。晶状体中醛糖还原酶的活性高于己糖激酶，但己糖激酶对葡萄糖的亲和力更高。在高半乳糖血症下，己糖激酶饱和，进入醛糖还原酶途径的底物增加。这一机制与糖尿病性白内障相同。

以下比较三种半乳糖血症的眼科特征。

类型	缺陷酶	白内障以外的主要症状
I型（GALT缺乏）	GALT	肝损伤、败血症、中枢神经系统障碍
II型（GALK缺乏）	GALK	无（仅白内障）
III型（GALE缺乏）	GALE	轻症至重症不等

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

新基因突变的鉴定

GALK1基因的致病突变迄今已报道30余种，但新突变的鉴定仍在持续进行中。

Cordeiro等人（2021）在一名居住在葡萄牙的摩尔多瓦裔12个月女婴中，鉴定出已知致病突变c.919_921delATG（p.Met307del）和新型错义突变c.500C>A（p.Ala167Asp）的复合杂合子¹⁾。后者是一种预测的致病性变异，显示出与罗姆人群中常见的创始人突变不同的遗传背景。

新生儿筛查的扩展

各国正在考虑将GALK缺乏症纳入新生儿大规模筛查¹⁾。目前，并非所有国家的筛查项目都包括半乳糖代谢异常，诊断延迟仍是一个问题。扩大筛查有望促进早期发现和治疗，预防白内障。

8. 参考文献

Cordeiro C, Garcia P, Coelho D, Oliva M. Galactokinase deficiency: a treatable cause of bilateral cataracts. BMJ Case Rep. 2021;14(6):e242227.
Rubio-Gozalbo ME, Derks B, Das AM, Meyer U, Möslinger D, Couce ML, et al. Galactokinase deficiency: lessons from the GalNet registry. Genet Med. 2021;23(1):202-210. PMID: 32807972.
Bosch AM, Bakker HD, van Gennip AH, van Kempen JV, Wanders RJ, Wijburg FA. Clinical features of galactokinase deficiency: a review of the literature. J Inherit Metab Dis. 2002;25(8):629-34. PMID: 12705493.