半乳糖激酶缺乏症

一目了然的要點

1. 什麼是半乳糖激酶缺乏症？

半乳糖激酶（GALK）缺乏症，也稱為II型半乳糖血症，是四種已知的先天性半乳糖代謝異常之一。它遵循體染色體隱性遺傳模式，由GALK1基因（17q25.1）突變引起。目前已鑑定出30多種致病突變¹⁾。最常見的兩種突變是創始者突變c.82C>A（p.Pro28Thr）和大阪突變c.593C>T（p.Ala198Val）¹⁾。

這是半乳糖血症中最輕微的類型，無全身症狀，白內障是唯一表現。

流行病學

日本整體半乳糖血症的發生率約為每90萬至100萬人中有1例。全球GALK缺乏症的發生率在1:15萬至1:100萬之間不等¹⁾。在羅姆人群中，由於創始者突變（p.Pro28Thr），發生率高達1:4萬¹⁾。美國估計的新生兒發生率為每10萬人中有1例。

Q 半乳糖激酶缺乏症與經典半乳糖血症有何不同？

經典半乳糖血症（I型，GALT缺乏症）是一種重症類型，伴有肝損傷、敗血症和中樞神經系統障礙。而GALK缺乏症沒有全身症狀，白內障是唯一表現。血液檢查中，I型顯示半乳糖-1-磷酸升高，而GALK缺乏症半乳糖-1-磷酸正常¹⁾。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

嬰幼兒期缺乏劇烈症狀，可能延遲發現。如果白內障被忽略，可能透過以下症狀被注意到。

眼球震顫：由白內障導致的視覺剝奪引起。
缺乏社交性微笑：由於對視覺刺激的反應降低。
追視能力下降：反映雙眼白內障導致的視力障礙。

臨床所見

雙眼核硬化性白內障：最常見的眼科所見。以水晶體核的油滴狀混濁起病，表現為伴有赤道部混濁的板層白內障。進展後成為全白內障。
白內障發現時間：病例報告中，有從出生後2個月左右發現瞳孔白點，11個月時診斷為雙側核性白內障的案例¹⁾。

雜合子攜帶者患青年性白內障（40歲前發病）的風險也增加。

全身表現（罕見）

通常無全身症狀，但罕見情況下有以下報導。

高膽紅素血症：新生兒期相對常見的體徵之一。
假性腦瘤（特發性顱內壓增高）：由半乳糖醇積累導致滲透壓升高引起。
其他：出血傾向、腦病變、智能障礙、運動發展遲緩、高促性腺激素性性腺功能低下症。

3. 原因與風險因子

GALK1基因突變導致半乳糖激酶缺乏，損害半乳糖代謝的主要途徑——Leloir途徑。未被代謝的半乳糖轉向替代途徑（醛糖還原酶途徑），產生具有滲透特性的半乳糖醇¹⁾。

由於水晶體前表面富含醛糖還原酶，體內半乳糖濃度升高導致半乳糖醇在水晶體內過度累積。這引起水晶體纖維膨脹、細胞溶解和蛋白質變性，形成白內障¹⁾。

體染色體隱性遺傳：同型合子發病。異型合子帶因者也有發生幼年性白內障的風險。
羅姆人族群：創始者突變p.Pro28Thr導致發病率高¹⁾。

4. 診斷與檢查方法

新生兒大規模篩檢

透過新生兒大規模篩檢進行早期發現是理想的。一旦確診為半乳糖血症，應立即開始限制乳糖攝取。然而，並非所有國家的篩檢計畫都包含GALK缺乏症，因此可能延遲發現¹⁾。

血液生化檢查

作為確認檢查，測量以下項目：

血中半乳糖：顯示高值（病例中為45.2 mg/dL，參考值<5 mg/dL）¹⁾
半乳糖-1-磷酸：正常值（與典型半乳糖血症的鑑別點）¹⁾
半乳糖醇：作為白內障的直接致病物質進行測量

基因檢測

透過GALK1基因分析可確診¹⁾。在一例病例中，鑑定出已知致病突變c.919_921delATG（p.Met307del）和新型錯義突變c.500C>A（p.Ala167Asp）的複合雜合子¹⁾。

鑑別診斷

對於表現為雙眼先天性白內障的嬰幼兒，需鑑別以下疾病：

其他半乳糖代謝異常：I型（GALT缺乏症）全身症狀嚴重，半乳糖-1-磷酸升高。III型（GALE缺乏症）
TORCH感染：弓漿蟲、德國麻疹、巨細胞病毒、疱疹
染色體異常：唐氏症、13三染色體症、15三染色體症
其他：Lowe症候群、低血鈣症

Q 新生兒篩檢會不會漏掉？

不同國家或地區的新生兒篩檢項目不同。如果篩檢未包含半乳糖代謝異常，診斷可能會延遲¹⁾。對於無家族史的雙側先天性白內障，應積極懷疑半乳糖代謝異常並進行檢查。

5. 標準治療方法

飲食療法

這是獲得良好預後的最重要治療方法。

嚴格限制半乳糖飲食：防止半乳糖醇積聚。同時補充鈣質。
大豆配方奶：推薦作為嬰兒的無乳糖奶粉。
早期開始的重要性：如果在嬰兒早期開始限制乳糖，白內障是可逆的。在出生後2-3週內開始治療可使白內障消退。
監測：開始飲食治療後，每6個月檢測一次血中半乳糖濃度。病例中，平均降至4.95 mg/dL（參考值<5 mg/dL）¹⁾。

即使嚴格遵守飲食限制，半乳糖醇濃度仍可能超過正常值¹⁾。II型需要長期觀察白內障的發生和進展。

白內障手術

飲食療法

適應症：早期發現病例。理想情況下在出生後2-3週內。

方法：嚴格限制半乳糖飲食加鈣補充。嬰兒使用大豆配方奶粉。

效果：白內障可能可逆。需要持續管理至嬰兒期以後。

白內障手術

適應症：當影響視功能的明顯白內障進展時。

方法：水晶體摘除術。是否植入人工水晶體依病例情況決定。

術後管理：一例在11個月時進行雙眼手術，術後2年確認神經發育正常¹⁾。

Q 飲食療法能治癒白內障嗎？

如果在出生後2至3週內開始飲食療法，白內障可能消退。但如果發現較晚或白內障已進展，則可能需要手術。飲食療法必須在嬰兒期後繼續，否則有白內障復發或其他併發症的風險¹⁾。

6. 病理生理學與詳細發病機制

半乳糖主要通過Leloir途徑代謝。該途徑的順序為：半乳糖→（GALK）→半乳糖-1-磷酸→（GALT）→UDP-半乳糖→（GALE）→UDP-葡萄糖¹⁾。

當GALK缺乏導致Leloir路徑的第一步受阻時，半乳糖會轉向替代路徑——醛糖還原酶路徑。在此路徑中，半乳糖產生半乳糖醇¹⁾。

半乳糖醇具有滲透特性，當它積聚在晶狀體纖維中時，會透過以下過程形成白內障¹⁾。

晶狀體纖維腫脹：滲透壓升高導致水分流入
細胞溶解：過度腫脹導致細胞破壞
蛋白質變性：結構蛋白變性和聚集
白內障形成：光散射和混濁進展

在正常水晶體中，能量代謝的70-80%由無氧糖解作用提供，10%由磷酸戊糖途徑提供，10%由山梨醇途徑提供。水晶體中醛糖還原酶的活性高於己糖激酶，但己糖激酶對葡萄糖的親和力更高。在高半乳糖血症下，己糖激酶飽和，進入醛糖還原酶途徑的受質增加。此機制與糖尿病性白內障相同。

以下比較三種半乳糖血症的眼科特徵。

型	缺陷酶	白內障以外的主要症狀
I型（GALT缺乏）	GALT	肝損傷、敗血症、中樞神經系統障礙
II型（GALK缺乏）	GALK	無（僅白內障）
III型（GALE缺乏）	GALE	輕症至重症範圍

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

新基因突變的鑑定

GALK1基因的致病突變迄今已報導30餘種，但新突變的鑑定仍在持續進行中。

Cordeiro等人（2021）在一名居住在葡萄牙、來自摩爾多瓦的12個月大女嬰中，發現已知致病突變c.919_921delATG（p.Met307del）和新型錯義突變c.500C>A（p.Ala167Asp）的複合雜合子¹⁾。後者是一種預測的致病性變異，顯示與羅姆人群中常見的創始者突變不同的遺傳背景。

新生兒篩檢的擴充

各國正在考慮將GALK缺乏症納入新生兒大規模篩檢¹⁾。目前，並非所有國家的篩檢計畫都包含半乳糖代謝異常，診斷延遲仍是一項挑戰。擴大篩檢有望促進早期發現和治療，預防白內障。

8. 參考文獻

Cordeiro C, Garcia P, Coelho D, Oliva M. Galactokinase deficiency: a treatable cause of bilateral cataracts. BMJ Case Rep. 2021;14(6):e242227.
Rubio-Gozalbo ME, Derks B, Das AM, Meyer U, Möslinger D, Couce ML, et al. Galactokinase deficiency: lessons from the GalNet registry. Genet Med. 2021;23(1):202-210. PMID: 32807972.
Bosch AM, Bakker HD, van Gennip AH, van Kempen JV, Wanders RJ, Wijburg FA. Clinical features of galactokinase deficiency: a review of the literature. J Inherit Metab Dis. 2002;25(8):629-34. PMID: 12705493.