ภาวะขาดเอนไซม์กาแลกโตไคเนส

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

ภาวะขาดกาแลกโตไคเนส (GALK) เป็นความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญที่ถ่ายทอดแบบออโตโซมัลด้อย จัดเป็นกาแลกโตซีเมียชนิด II
เป็นชนิดที่รุนแรงน้อยที่สุดของกาแลกโตซีเมีย ไม่มีอาการทางระบบ และต้อกระจกเป็นอาการเดียว
อาการทางตาที่พบบ่อยที่สุดคือต้อกระจกชนิดนิวเคลียร์สเกลอโรติกทั้งสองข้าง
เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน GALK1 (17q25.1) มีรายงานการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 30 ชนิด
การตรวจพบตั้งแต่แรกเกิดด้วยการคัดกรองทารกแรกเกิดและการรักษาด้วยอาหารเป็นตัวกำหนดผลลัพธ์
หากเริ่มการรักษาด้วยอาหารภายใน 2-3 สัปดาห์หลังคลอด ต้อกระจกสามารถกลับคืนสู่ปกติได้
หากไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยอาหารหรือตรวจพบช้า จำเป็นต้องผ่าตัดต้อกระจก

1. ภาวะขาดเอนไซม์กาแลคโตไคเนสคืออะไร

ภาวะขาดเอนไซม์กาแลคโตไคเนส (GALK) หรือที่เรียกว่ากาแลคโตซีเมียชนิดที่ 2 เป็นหนึ่งในความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญกาแลคโตส 4 ชนิด ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลด้อย และเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน GALK1 (17q25.1) มีการระบุการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 30 ชนิดจนถึงปัจจุบัน ¹⁾ การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดสองชนิดคือการกลายพันธุ์ของผู้ก่อตั้ง c.82C>A (p.Pro28Thr) และการกลายพันธุ์โอซาก้า c.593C>T (p.Ala198Val) ¹⁾

นี่เป็นชนิดที่รุนแรงน้อยที่สุดของกาแลคโตซีเมีย โดยไม่มีอาการทางระบบ และต้อกระจกเป็นอาการเพียงอย่างเดียว

ระบาดวิทยา

ความถี่โดยรวมของภาวะกาแลกโตซีเมียในญี่ปุ่นประมาณ 1 ต่อ 900,000–1,000,000 คน อุบัติการณ์ของการขาด GALK ทั่วโลกอยู่ระหว่าง 1:150,000 ถึง 1:1,000,000 ¹⁾ ในประชากรโรมา มีการกลายพันธุ์ของผู้ก่อตั้ง (p.Pro28Thr) ทำให้อุบัติการณ์สูงถึง 1:40,000 ¹⁾ ในสหรัฐอเมริกา อุบัติการณ์โดยประมาณคือ 1 ต่อทารกแรกเกิด 100,000 คน

Q การขาดกาแลกโตไคเนสแตกต่างจากกาแลกโตซีเมียแบบคลาสสิกอย่างไร?

กาแลกโตซีเมียแบบคลาสสิก (ชนิดที่ 1, การขาด GALT) เป็นรูปแบบรุนแรงที่มีความเสียหายของตับ ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด และความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง ในทางตรงกันข้าม การขาด GALK ไม่มีอาการทั่วร่างกาย ต้อกระจกเป็นอาการเดียวเท่านั้น การตรวจเลือดพบว่าชนิดที่ 1 มีกาแลกโตส-1-ฟอสเฟตสูง ในขณะที่การขาด GALK มีกาแลกโตส-1-ฟอสเฟตปกติ ¹⁾

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรับรู้ได้

อาการเฉียบพลันในทารกและเด็กเล็กพบได้น้อย ทำให้อาจตรวจพบโรคช้า หากมองข้ามต้อกระจก อาจสังเกตได้จากอาการต่อไปนี้

อาตา (Nystagmus): เกิดจากการขาดสิ่งเร้าทางสายตาจากต้อกระจก
การไม่มีรอยยิ้มทางสังคม: เนื่องจากการตอบสนองต่อสิ่งเร้าทางสายตาลดลง
ความสามารถในการตามวัตถุลดลง: สะท้อนถึงความบกพร่องทางการมองเห็นจากต้อกระจกทั้งสองข้าง

อาการแสดงทางคลินิก

ต้อกระจกนิวเคลียสแข็งทั้งสองข้าง: เป็นอาการทางจักษุที่พบบ่อยที่สุด เริ่มต้นด้วยความขุ่นคล้ายหยดน้ำมันในนิวเคลียสของเลนส์ พัฒนาเป็นต้อกระจกแบบชั้นร่วมกับความขุ่นบริเวณเส้นศูนย์สูตร เมื่อดำเนินไปจะกลายเป็นต้อกระจกทั้งหมด
ระยะเวลาที่พบต้อกระจก: ในรายงานผู้ป่วย พบจุดสีขาวที่รูม่านตาตั้งแต่อายุประมาณ 2 เดือน และได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นต้อกระจกชนิดนิวเคลียร์ทั้งสองข้างเมื่ออายุ 11 เดือน¹⁾.

ผู้ที่เป็นพาหะแบบเฮเทอโรไซกัสก็มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในการเกิดต้อกระจกในวัยหนุ่มสาว (เริ่มก่อนอายุ 40 ปี) เช่นกัน

อาการทางระบบ (พบได้น้อย)

โดยทั่วไปจะไม่มีอาการทางระบบ แต่พบรายงานที่พบได้น้อยดังต่อไปนี้

ภาวะบิลิรูบินในเลือดสูง: หนึ่งในสัญญาณที่พบได้ค่อนข้างบ่อยในระยะทารกแรกเกิด
ภาวะเนื้องอกเทียมในสมอง (ความดันในกะโหลกศีรษะสูงโดยไม่ทราบสาเหตุ): เกิดจากความดันออสโมติกที่เพิ่มขึ้นจากการสะสมของกาแลคติทอล
อื่นๆ: แนวโน้มเลือดออกผิดปกติ, โรคสมอง, ความบกพร่องทางสติปัญญา, พัฒนาการด้านการเคลื่อนไหวล่าช้า, ภาวะอัณฑะเสื่อมจากฮอร์โมนโกนาโดโทรปินสูง

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

การกลายพันธุ์ของยีน GALK1 ทำให้เอนไซม์กาแลกโตไคเนสบกพร่อง ส่งผลให้วิถีเลอลัวร์ซึ่งเป็นวิถีหลักของการเผาผลาญกาแลกโตสทำงานผิดปกติ กาแลกโตสที่ไม่ถูกเผาผลาญจะถูกเปลี่ยนไปสู่วิถีทางเลือก (วิถีอัลโดสรีดักเตส) ทำให้เกิดกาแลกติทอลซึ่งมีคุณสมบัติออสโมติก ¹⁾

เนื่องจากมีเอนไซม์อัลโดสรีดักเตสจำนวนมากที่ผิวหน้าของเลนส์ตา กาแลกติทอลจึงสะสมมากเกินไปในเลนส์ตาเมื่อระดับกาแลกโตสในร่างกายสูงขึ้น ทำให้เส้นใยเลนส์บวม เซลล์สลาย และโปรตีนเสียสภาพ นำไปสู่การเกิดต้อกระจก ¹⁾

ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลด้อย: ผู้ที่มีฮีโมไซกัสจะเกิดโรค ผู้ที่เป็นพาหะแบบเฮเทอโรไซกัสก็มีความเสี่ยงต่อต้อกระจกในวัยหนุ่มสาว
ประชากรโรมานี: มีความถี่สูงเนื่องจากการกลายพันธุ์ของผู้ก่อตั้ง p.Pro28Thr ¹⁾

เด็กที่ได้รับการวินิจฉัยว่าขาดเอนไซม์กาแลกโตไคเนสควรรับประทานอาหารที่จำกัดกาแลกโตสอย่างเคร่งครัดภายใต้คำแนะนำของแพทย์และนักโภชนาการ
ใช้นมผงจากถั่วเหลืองสำหรับทารก
ตรวจตาเป็นประจำเพื่อติดตามการดำเนินของต้อกระจก
หากมีประวัติครอบครัวเป็นโรคกาแลกโตซีเมีย ควรปรึกษาแพทย์เกี่ยวกับการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดตั้งแต่เนิ่นๆ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด

การตรวจพบตั้งแต่เนิ่นๆ ผ่านการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดเป็นวิธีที่เหมาะสมที่สุด เมื่อวินิจฉัยกาแลคโตซีเมียแล้ว จะเริ่มจำกัดการบริโภคแลคโตส อย่างไรก็ตาม โปรแกรมคัดกรองในทุกประเทศไม่ได้รวมถึงภาวะขาด GALK ซึ่งอาจทำให้การตรวจพบล่าช้า¹⁾

การตรวจเลือดทางชีวเคมี

การตรวจยืนยันจะวัดค่าต่อไปนี้:

กาแลคโตสในเลือด: มีค่าสูง (ในกรณีคือ 45.2 มก./ดล., ค่าอ้างอิง <5 มก./ดล.)¹⁾
Galactose-1-P: ค่าปกติ (จุดแยกจากกาแลคโตซีเมียแบบคลาสสิก)¹⁾
กาแลกติทอล: วัดเป็นสารที่ก่อให้เกิดต้อกระจกโดยตรง

การตรวจทางพันธุกรรม

การวินิจฉัยที่แน่นอนสามารถทำได้โดยการวิเคราะห์ยีน GALK1¹⁾. ในกรณีนี้ พบการกลายพันธุ์แบบขาดหายที่ทราบแล้ว c.919_921delATG (p.Met307del) และการกลายพันธุ์แบบ missense ใหม่ c.500C>A (p.Ala167Asp) ในภาวะ heterozygous แบบผสม¹⁾.

การวินิจฉัยแยกโรค

ในทารกที่มีต้อกระจกแต่กำเนิดทั้งสองข้าง จำเป็นต้องแยกโรคจากภาวะต่อไปนี้:

ความผิดปกติของการเผาผลาญกาแลกโตสอื่นๆ: ชนิดที่ 1 (GALT ขาด) มีอาการทางระบบรุนแรงและกาแลกโตส-1-ฟอสเฟตสูง ชนิดที่ 3 (GALE ขาด)
การติดเชื้อ TORCH: ทอกโซพลาสมา, หัดเยอรมัน, ไซโตเมกาโลไวรัส, เริม
ความผิดปกติของโครโมโซม: ดาวน์ซินโดรม, ทริโซมี 13, ทริโซมี 15
อื่นๆ: โลว์ซินโดรม, ภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ

Q เป็นไปได้หรือไม่ที่จะตรวจไม่พบในการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด?

โรคที่รวมอยู่ในการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดแตกต่างกันไปตามประเทศและภูมิภาค หากความผิดปกติของการเผาผลาญกาแลคโตสไม่รวมอยู่ในการตรวจคัดกรอง การวินิจฉัยอาจล่าช้า¹⁾ หากพบต้อกระจกแต่กำเนิดทั้งสองข้างโดยไม่มีประวัติครอบครัว ควรสงสัยความผิดปกติของการเผาผลาญกาแลคโตสอย่างมากและทำการตรวจเพิ่มเติม

5. การรักษามาตรฐาน

การบำบัดด้วยอาหาร

เป็นการรักษาที่สำคัญที่สุดเพื่อให้ได้ผลลัพธ์ที่ดี

การจำกัดกาแลกโทสอย่างเคร่งครัด: ป้องกันการสะสมของกาแลกทิทอล ควรเสริมแคลเซียมร่วมด้วย
สูตรนมถั่วเหลือง: แนะนำเป็นนมที่ไม่มีแลกโทสสำหรับทารก
ความสำคัญของการเริ่มต้นเร็ว: หากเริ่มจำกัดแลกโทสตั้งแต่ทารกแรกเกิด ต้อกระจกสามารถกลับคืนได้ การถดถอยของต้อกระจกเป็นไปได้หากเริ่มการรักษาภายใน 2-3 สัปดาห์หลังคลอด
การติดตาม: หลังจากเริ่มการบำบัดด้วยอาหาร จะวัดระดับกาแลกโทสในเลือดทุก 6 เดือน ในกรณีต่างๆ ลดลงเฉลี่ย 4.95 มก./ดล. (ค่าอ้างอิง <5 มก./ดล.)¹⁾.

แม้จะปฏิบัติตามข้อจำกัดด้านอาหาร ความเข้มข้นของกาแลคติทอลอาจเกินค่าปกติ¹⁾ ในชนิดที่ 2 จำเป็นต้องสังเกตการเกิดและการดำเนินของต้อกระจกเป็นระยะเวลานาน

การผ่าตัดต้อกระจก

การบำบัดด้วยอาหาร

ข้อบ่งชี้: กรณีที่ตรวจพบตั้งแต่เนิ่นๆ ควรทำภายใน 2-3 สัปดาห์หลังคลอด

วิธีการ: อาหารที่จำกัดกาแลคโตสอย่างเคร่งครัดร่วมกับการเสริมแคลเซียม ทารกใช้สูตรนมจากถั่วเหลือง

ผล: ต้อกระจกสามารถกลับคืนได้ ต้องดำเนินการต่อหลังจากวัยทารก

การผ่าตัดต้อกระจก

ข้อบ่งชี้: เมื่อต้อกระจกที่มีนัยสำคัญซึ่งส่งผลต่อการมองเห็นดำเนินไป

วิธีการ: การนำเลนส์แก้วตาออก การใส่เลนส์แก้วตาเทียมขึ้นอยู่กับแต่ละกรณี

การดูแลหลังผ่าตัด: ในกรณีนี้ ทำการผ่าตัดทั้งสองข้างเมื่ออายุ 11 เดือน และยืนยันพัฒนาการทางระบบประสาทปกติ 2 ปีหลังผ่าตัด¹⁾.

ต้องรับประทานอาหารที่จำกัดกาแลกโทสต่อไปหลังวัยทารก การหยุดรับประทานจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำของต้อกระจกหรือภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ¹⁾.
แม้จะปฏิบัติตามข้อจำกัดด้านอาหาร ต้อกระจกก็อาจดำเนินต่อไปได้ ดังนั้นการประเมินดวงตาเป็นระยะจึงเป็นสิ่งจำเป็น
ในอาหารที่จำกัด ต้องระวังการขาดแคลเซียมและวิตามินดี และแนะนำให้ติดตามโดยนักโภชนาการ

Q การรักษาด้วยอาหารสามารถรักษาต้อกระจกให้หายได้หรือไม่?

หากเริ่มการรักษาด้วยอาหารภายใน 2-3 สัปดาห์หลังคลอด ต้อกระจกอาจถดถอยได้ อย่างไรก็ตาม หากตรวจพบช้าหรือต้อกระจกดำเนินไปมาก อาจจำเป็นต้องผ่าตัด ต้องรักษาด้วยอาหารต่อไปหลังวัยทารก มิฉะนั้นมีความเสี่ยงที่ต้อกระจกจะกลับมาเป็นซ้ำหรือเกิดภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ ¹⁾.

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

กาแลกโทสถูกเมแทบอลิซึม主要通过วิถี Leloir วิถีนี้ดำเนินไปตามลำดับ: กาแลกโทส → (GALK) → กาแลกโทส-1-ฟอสเฟต → (GALT) → UDP-กาแลกโทส → (GALE) → UDP-กลูโคส ¹⁾.

เมื่อขั้นตอนแรกของวิถี Leloir ถูกขัดขวางเนื่องจากการขาด GALK กาแลกโตสจะถูกเบี่ยงไปยังวิถีทางเลือกอัลโดสรีดักเตส ในวิถีนี้ กาแลกโตสจะผลิตกาแลกติทอล ¹⁾

กาแลกติทอลมีคุณสมบัติออสโมติก และเมื่อสะสมในเส้นใยเลนส์ตา จะนำไปสู่การเกิดต้อกระจกผ่านกระบวนการต่อไปนี้ ¹⁾

การบวมของเส้นใยเลนส์ตา: การไหลเข้าของน้ำเนื่องจากความดันออสโมติกที่เพิ่มขึ้น
การสลายเซลล์: การทำลายเซลล์เนื่องจากการบวมมากเกินไป
การเสียสภาพโปรตีน: การเสียสภาพและการรวมตัวของโปรตีนโครงสร้าง
การเกิดต้อกระจก: การลุกลามของการกระจายแสงและความขุ่น

ในเลนส์ตาปกติ 70-80% ของเมแทบอลิซึมพลังงานมาจากกระบวนการไกลโคไลซิสแบบไม่ใช้ออกซิเจน 10% มาจากวิถีเพนโทสฟอสเฟต และ 10% มาจากวิถีซอร์บิทอล ในเลนส์ตา กิจกรรมของเอนไซม์อัลโดสรีดักเตสสูงกว่าเฮกโซไคเนส แต่เฮกโซไคเนสมีความสัมพรรคภาพต่อกลูโคสสูงกว่า ในภาวะกาแลกโตสในเลือดสูง เฮกโซไคเนสจะอิ่มตัว และการไหลของซับสเตรตเข้าสู่วิถีอัลโดสรีดักเตสเพิ่มขึ้น กลไกนี้เหมือนกับต้อกระจกจากเบาหวาน

ต่อไปนี้เป็นการเปรียบเทียบลักษณะทางจักษุวิทยาของกาแลกโตซีเมียสามชนิด

ชนิด	เอนไซม์ที่ขาด	อาการหลักนอกเหนือจากต้อกระจก
ชนิดที่ 1 (ขาด GALT)	GALT	ความเสียหายของตับ ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด ความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง
ชนิดที่ 2 (การขาด GALK)	GALK	ไม่มี (เฉพาะต้อกระจก)
ชนิดที่ 3 (การขาด GALE)	GALE	มีตั้งแต่เล็กน้อยถึงรุนแรง

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

การระบุการกลายพันธุ์ของยีนใหม่

มีการรายงานการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคในยีน GALK1 มากกว่า 30 รายการจนถึงปัจจุบัน แต่การระบุการกลายพันธุ์ใหม่ยังคงดำเนินต่อไป

Cordeiro และคณะ (2021) ระบุการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคที่ทราบแล้ว c.919_921delATG (p.Met307del) และการกลายพันธุ์แบบ missense ใหม่ c.500C>A (p.Ala167Asp) ในภาวะ heterozygous แบบผสมในเด็กหญิงอายุ 12 เดือนชาวมอลโดวาที่อาศัยอยู่ในโปรตุเกส¹⁾ การกลายพันธุ์หลังเป็นการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคตามการทำนาย แสดงให้เห็นพื้นหลังทางพันธุกรรมที่แตกต่างจากการกลายพันธุ์ของผู้ก่อตั้งที่พบบ่อยในประชากรโรมา

การขยายการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด

หลายประเทศกำลังพิจารณานำภาวะพร่อง GALK เข้าไปในการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดแบบครอบคลุม¹⁾ ปัจจุบัน โปรแกรมการตรวจคัดกรองในทุกประเทศไม่ได้รวมความผิดปกติของการเผาผลาญกาแลกโตสทั้งหมด ทำให้การวินิจฉัยล่าช้าเป็นปัญหา การขยายการตรวจคัดกรองคาดว่าจะส่งเสริมการตรวจพบและการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ และป้องกันต้อกระจก

8. เอกสารอ้างอิง

Cordeiro C, Garcia P, Coelho D, Oliva M. Galactokinase deficiency: a treatable cause of bilateral cataracts. BMJ Case Rep. 2021;14(6):e242227.
Rubio-Gozalbo ME, Derks B, Das AM, Meyer U, Möslinger D, Couce ML, et al. Galactokinase deficiency: lessons from the GalNet registry. Genet Med. 2021;23(1):202-210. PMID: 32807972.
Bosch AM, Bakker HD, van Gennip AH, van Kempen JV, Wanders RJ, Wijburg FA. Clinical features of galactokinase deficiency: a review of the literature. J Inherit Metab Dis. 2002;25(8):629-34. PMID: 12705493.