Il deficit di galattochinasi (GALK), noto anche come galattosemia di tipo II, è uno dei quattro disturbi congeniti del metabolismo del galattosio. Viene ereditato con modalità autosomica recessiva ed è causato da mutazioni nel gene GALK1 (17q25.1). Finora sono state identificate oltre 30 mutazioni patogene 1). Le due mutazioni più frequenti sono la mutazione fondatrice c.82C>A (p.Pro28Thr) e la mutazione di Osaka c.593C>T (p.Ala198Val) 1).
È la forma più lieve di galattosemia, senza sintomi sistemici; la cataratta è l’unico sintomo.
In Giappone, l’incidenza complessiva della galattosemia è stimata in 1 persona su 900.000-1 milione. L’incidenza globale del deficit di GALK varia da 1:150.000 a 1:1.000.000 1). Nella popolazione rom, una mutazione fondatrice (p.Pro28Thr) determina un’alta frequenza di 1:40.000 1). Negli Stati Uniti, l’incidenza stimata è di 1 su 100.000 neonati.
La galattosemia classica (tipo I, deficit di GALT) è una forma grave con danno epatico, sepsi e disturbi del sistema nervoso centrale. Nel deficit di GALK, invece, non si osservano sintomi sistemici; la cataratta è l’unico sintomo. Negli esami del sangue, il galattosio-1-P è elevato nel tipo I, mentre nel deficit di GALK è normale1).
I sintomi acuti sono rari nei neonati e nei bambini piccoli, il che può ritardare il riconoscimento. Se la cataratta non viene rilevata, può essere notata dai seguenti sintomi.
Anche i portatori eterozigoti hanno un rischio aumentato di cataratta giovanile (insorgenza prima dei 40 anni).
I sintomi sistemici sono generalmente assenti, ma raramente sono stati riportati i seguenti.
Le mutazioni nel gene GALK1 causano una carenza dell’enzima galattochinasi, interrompendo la via di Leloir, la via principale del metabolismo del galattosio. Il galattosio non metabolizzato viene deviato verso una via alternativa (via dell’aldoso reduttasi), producendo galattitolo con proprietà osmotiche 1).
La superficie anteriore del cristallino contiene molta aldoso reduttasi, quindi l’aumento della concentrazione di galattosio nel corpo porta a un accumulo eccessivo di galattitolo nel cristallino. Ciò provoca rigonfiamento delle fibre del cristallino, lisi cellulare e denaturazione proteica, formando una cataratta 1).
L’ideale è una diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale. Non appena viene diagnosticata la galattosemia, si deve iniziare a limitare l’assunzione di lattosio. Tuttavia, non tutti i programmi di screening di tutti i paesi includono il deficit di GALK, il che può ritardare la scoperta1).
Come test di conferma, misurare quanto segue.
L’analisi del gene GALK1 consente una diagnosi definitiva1). Nel paziente è stato identificato un genotipo eterozigote composto, comprendente la mutazione patogena nota c.919_921delATG (p.Met307del) e una nuova mutazione missenso c.500C>A (p.Ala167Asp)1).
Nei neonati con cataratta congenita bilaterale, è necessario considerare le seguenti diagnosi differenziali:
Le malattie incluse nello screening neonatale variano in base al paese o alla regione. Se i disturbi del metabolismo del galattosio non sono inclusi nello screening, la diagnosi può essere ritardata1). In caso di cataratta congenita bilaterale senza storia familiare, è necessario sospettare attivamente un disturbo del metabolismo del galattosio e procedere con gli esami.
È il trattamento più importante per ottenere un buon esito.
Anche rispettando le restrizioni dietetiche, la concentrazione di galattitolo può superare i valori normali1). Nel tipo II è necessario osservare l’insorgenza e la progressione della cataratta per un lungo periodo.
Terapia dietetica
Indicazione : Casi diagnosticati precocemente. Idealmente entro 2-3 settimane dalla nascita.
Metodo : Dieta rigorosa a restrizione di galattosio + supplementazione di calcio. Per i neonati utilizzare formula a base di soia.
Effetto : La cataratta può essere reversibile. È necessario continuare anche dopo il periodo infantile.
Chirurgia della cataratta
Indicazioni : In caso di cataratta significativa che compromette la funzione visiva.
Metodo : Estrazione del cristallino. L’impianto di lente intraoculare viene deciso caso per caso.
Gestione post-operatoria : In un caso, l’intervento bilaterale è stato eseguito a 11 mesi di età, e a 2 anni dall’intervento è stato confermato un normale sviluppo neurologico1).
Se la dieta viene iniziata entro 2-3 settimane dalla nascita, la cataratta può regredire. Tuttavia, in caso di diagnosi tardiva o progressione della cataratta, è necessario un intervento chirurgico. La dieta deve essere proseguita anche dopo l’infanzia, altrimenti vi è il rischio di recidiva della cataratta o di altre complicanze 1).
Il galattosio viene metabolizzato principalmente attraverso la via di Leloir. Questa via procede nell’ordine: galattosio → (GALK) → galattosio-1-fosfato → (GALT) → UDP-galattosio → (GALE) → UDP-glucosio 1).
Quando il deficit di GALK compromette il primo passo della via di Leloir, il galattosio viene deviato verso la via alternativa dell’aldoso reduttasi. In questa via, dal galattosio viene prodotto galattitolo 1).
Il galattitolo ha proprietà osmotiche e, accumulandosi nelle fibre del cristallino, forma la cataratta attraverso il seguente processo 1).
In un cristallino normale, il 70-80% del metabolismo energetico è fornito dalla glicolisi anaerobica, il 10% dalla via del pentoso fosfato e il 10% dalla via del sorbitolo. Nel cristallino, l’attività dell’aldoso reduttasi è superiore a quella dell’esochinasi, ma l’affinità per il glucosio è maggiore per l’esochinasi. In condizioni di ipergalattosemia, l’esochinasi si satura e il flusso di substrato verso la via dell’aldoso reduttasi aumenta. Questo meccanismo è comune con la cataratta diabetica.
Le caratteristiche oftalmologiche dei tre tipi di galattosemia sono confrontate di seguito.
| Tipo | Enzima deficitario | Principali sintomi oltre alla cataratta |
|---|---|---|
| Tipo I (deficit di GALT) | GALT | Danno epatico, sepsi, disturbi del SNC |
| Tipo II (deficit di GALK) | GALK | Nessuno (solo cataratta) |
| Tipo III (deficit di GALE) | GALE | Da lieve a grave |
Sono state finora riportate più di 30 mutazioni patogene del gene GALK1 e l’identificazione di nuove mutazioni continua.
Cordeiro et al. (2021) hanno identificato un eterozigote composto in una bambina di 12 mesi di origine moldava residente in Portogallo, con la mutazione patogena nota c.919_921delATG (p.Met307del) e una nuova mutazione missenso c.500C>A (p.Ala167Asp)1). Quest’ultima è una mutazione predetta come patogena, mostrando un background genetico diverso dalla mutazione fondatrice comune nella popolazione rom.
In diversi paesi si sta valutando l’inclusione del deficit di GALK nello screening neonatale di massa1). Attualmente, non tutti i programmi di screening di tutti i paesi includono i disturbi del metabolismo del galattosio, con conseguente ritardo diagnostico. L’espansione dello screening favorirebbe la diagnosi precoce e il trattamento, prevenendo la cataratta.
