Le déficit en galactokinase (GALK) est également appelé galactosémie de type II. Il s’agit de l’une des quatre maladies congénitales du métabolisme du galactose. Il suit un mode de transmission autosomique récessif et est dû à des mutations du gène GALK1 (17q25.1). Plus de 30 mutations pathogènes ont été identifiées à ce jour 1). Les deux mutations les plus fréquentes sont la mutation fondatrice c.82C>A (p.Pro28Thr) et la mutation d’Osaka c.593C>T (p.Ala198Val) 1).
Il s’agit de la forme la plus légère de galactosémie, sans symptômes systémiques, la cataracte étant le seul symptôme.
Au Japon, la fréquence globale de la galactosémie est estimée à 1 pour 900 000 à 1 million de personnes. L’incidence mondiale du déficit en GALK varie de 1:150 000 à 1:1 000 000 1). Dans la population rom, une mutation fondatrice (p.Pro28Thr) entraîne une fréquence élevée de 1:40 000 1). Aux États-Unis, l’incidence estimée est de 1 pour 100 000 nouveau-nés.
La galactosémie classique (type I, déficit en GALT) est une forme sévère avec atteinte hépatique, septicémie et troubles neurologiques centraux. En revanche, le déficit en GALK ne présente pas de symptômes systémiques ; la cataracte est le seul symptôme. Dans les analyses sanguines, le galactose-1-P est élevé dans le type I, alors qu’il est normal dans le déficit en GALK1).
Les symptômes aigus sont rares chez les nourrissons et les jeunes enfants, ce qui peut retarder la reconnaissance. Si la cataracte n’est pas détectée, elle peut être remarquée par les symptômes suivants.
Les hétérozygotes porteurs présentent également un risque accru de cataracte juvénile (apparition avant 40 ans).
Les symptômes systémiques sont généralement absents, mais les suivants ont été rarement rapportés.
Les mutations du gène GALK1 entraînent un déficit de l’enzyme galactokinase, perturbant la voie de Leloir, principale voie du métabolisme du galactose. Le galactose non métabolisé est dévié vers une voie alternative (voie de l’aldose réductase), produisant du galactitol aux propriétés osmotiques 1).
La face antérieure du cristallin contient beaucoup d’aldose réductase, donc l’augmentation de la concentration de galactose dans l’organisme entraîne une accumulation excessive de galactitol dans le cristallin. Cela provoque un gonflement des fibres du cristallin, une lyse cellulaire et une dénaturation des protéines, formant une cataracte 1).
La détection précoce par le dépistage néonatal systématique est idéale. Dès que le diagnostic de galactosémie est posé, il faut commencer à limiter la consommation de lactose. Cependant, tous les programmes de dépistage de tous les pays n’incluent pas le déficit en GALK, ce qui peut entraîner un retard de diagnostic1).
En tant que test de confirmation, mesurer ce qui suit.
L’analyse du gène GALK1 permet un diagnostic définitif1). Chez le patient, un compound hétérozygote a été identifié, comprenant la mutation pathogène connue c.919_921delATG (p.Met307del) et une nouvelle mutation faux-sens c.500C>A (p.Ala167Asp)1).
Chez les nourrissons présentant une cataracte congénitale bilatérale, les diagnostics suivants doivent être envisagés :
Les maladies ciblées par le dépistage néonatal varient selon le pays ou la région. Si les troubles du métabolisme du galactose ne sont pas inclus dans le dépistage, le diagnostic peut être retardé1). En cas de cataracte congénitale bilatérale sans antécédents familiaux, il faut suspecter activement un trouble du métabolisme du galactose et procéder à des examens.
C’est le traitement le plus important pour obtenir un bon résultat.
Même en respectant les restrictions alimentaires, la concentration de galactitol peut dépasser les valeurs normales1). Dans le type II, il est nécessaire d’observer l’apparition et la progression de la cataracte sur une longue période.
Régime alimentaire
Indication : Cas détectés précocement. Idéalement dans les 2 à 3 semaines après la naissance.
Méthode : Régime strict de restriction du galactose + supplémentation en calcium. Utiliser une préparation à base de soja pour les nourrissons.
Effet : La cataracte peut devenir réversible. Un suivi continu est nécessaire même après la période infantile.
Chirurgie de la cataracte
Indications : En cas de cataracte significative affectant la fonction visuelle.
Méthode : Extraction du cristallin. L’implantation d’un cristallin intraoculaire est décidée selon le cas.
Suivi postopératoire : Dans un cas, une chirurgie bilatérale a été réalisée à 11 mois, et un développement neurologique normal a été confirmé 2 ans après l’opération1).
Si le régime alimentaire est commencé dans les 2 à 3 semaines suivant la naissance, la cataracte peut régresser. Cependant, en cas de découverte tardive ou de progression de la cataracte, une intervention chirurgicale est nécessaire. Le régime doit être poursuivi après la petite enfance, sinon il existe un risque de récidive de la cataracte ou d’autres complications 1).
Le galactose est principalement métabolisé par la voie de Leloir. Cette voie se déroule dans l’ordre suivant : galactose → (GALK) → galactose-1-phosphate → (GALT) → UDP-galactose → (GALE) → UDP-glucose 1).
Lorsque le déficit en GALK perturbe la première étape de la voie de Leloir, le galactose est dévié vers la voie alternative de l’aldose réductase. Dans cette voie, le galactose produit du galactitol 1).
Le galactitol possède des propriétés osmotiques et, lorsqu’il s’accumule dans les fibres du cristallin, il forme une cataracte selon le processus suivant 1).
Dans un cristallin normal, 70 à 80 % du métabolisme énergétique est assuré par la glycolyse anaérobie, 10 % par la voie du pentose phosphate et 10 % par la voie du sorbitol. Dans le cristallin, l’activité de l’aldose réductase est plus élevée que celle de l’hexokinase, mais l’affinité pour le glucose de l’hexokinase est supérieure. En cas d’hypergalactosémie, l’hexokinase est saturée et le flux de substrat vers la voie de l’aldose réductase augmente. Ce mécanisme est commun avec la cataracte diabétique.
Les caractéristiques ophtalmologiques des trois types de galactosémie sont comparées ci-dessous.
| Type | Enzyme déficiente | Principaux symptômes autres que la cataracte |
|---|---|---|
| Type I (déficit en GALT) | GALT | Atteinte hépatique, septicémie, troubles neurologiques centraux |
| Type II (déficit en GALK) | GALK | Aucun (cataracte uniquement) |
| Type III (déficit en GALE) | GALE | Gamme allant de léger à sévère |
Plus de 30 mutations pathogènes du gène GALK1 ont été rapportées à ce jour, et l’identification de nouvelles mutations se poursuit.
Cordeiro et al. (2021) ont identifié une hétérozygotie composite chez une fillette de 12 mois d’origine moldave résidant au Portugal, avec la mutation pathogène connue c.919_921delATG (p.Met307del) et une nouvelle mutation faux-sens c.500C>A (p.Ala167Asp)1). Cette dernière est une mutation prédite pathogène, montrant un contexte génétique différent de la mutation fondatrice fréquente dans la population rom.
L’intégration du déficit en GALK dans le dépistage néonatal systématique est envisagée dans plusieurs pays1). Actuellement, tous les programmes de dépistage n’incluent pas les anomalies du métabolisme du galactose, ce qui retarde le diagnostic. L’extension du dépistage permettrait une détection et un traitement précoces, prévenant ainsi la cataracte.
