A deficiência de galactoquinase (GALK), também chamada de galactosemia tipo II, é uma das quatro doenças metabólicas congênitas conhecidas como distúrbios do metabolismo da galactose. Segue um padrão de herança autossômico recessivo e é causada por mutações no gene GALK1 (17q25.1). Mais de 30 mutações patogênicas foram identificadas até o momento 1). As duas mutações mais frequentes são a mutação fundadora c.82C>A (p.Pro28Thr) e a mutação Osaka c.593C>T (p.Ala198Val) 1).
Este é o tipo mais leve de galactosemia, sem sintomas sistêmicos, sendo a catarata o único sintoma.
A frequência total de galactosemia no Japão é estimada em 1 a cada 900.000–1.000.000 pessoas. A incidência global de deficiência de GALK varia de 1:150.000 a 1:1.000.000 1). Na população cigana, há uma mutação fundadora (p.Pro28Thr) que resulta em alta incidência de 1:40.000 1). Nos EUA, a incidência estimada é de 1 a cada 100.000 recém-nascidos.
A galactosemia clássica (tipo I, deficiência de GALT) é uma forma grave com dano hepático, sepse e comprometimento do sistema nervoso central. Por outro lado, a deficiência de GALK não apresenta sintomas sistêmicos; a catarata é o único sintoma. Nos exames de sangue, o tipo I mostra galactose-1-fosfato elevado, enquanto na deficiência de GALK, a galactose-1-fosfato é normal 1).
Os sintomas agudos são raros na primeira infância, podendo haver atraso no reconhecimento. Se a catarata for negligenciada, pode ser percebida através dos seguintes sintomas.
Portadores heterozigotos também apresentam risco aumentado de catarata juvenil (início antes dos 40 anos).
Os sintomas sistêmicos geralmente não estão presentes, mas raramente são relatados os seguintes.
Mutações no gene GALK1 causam deficiência da enzima galactoquinase, prejudicando a via de Leloir, principal via do metabolismo da galactose. A galactose não metabolizada é desviada para uma via alternativa (via da aldose redutase), produzindo galactitol, que possui propriedades osmóticas 1).
Como a aldose redutase está presente em grande quantidade na superfície anterior do cristalino, o galactitol se acumula excessivamente no cristalino com o aumento dos níveis de galactose no corpo. Isso causa inchaço das fibras do cristalino, lise celular e desnaturação proteica, levando à formação de catarata 1).
A detecção precoce por meio da triagem neonatal é ideal. Assim que o diagnóstico de galactosemia é feito, a restrição da ingestão de lactose é iniciada. No entanto, nem todos os programas de triagem em todos os países incluem a deficiência de GALK, o que pode atrasar a detecção1).
Como exame confirmatório, mede-se o seguinte:
O diagnóstico definitivo é possível pela análise do gene GALK11). No caso, foram identificadas uma mutação deletéria conhecida c.919_921delATG (p.Met307del) e uma nova mutação missense c.500C>A (p.Ala167Asp) em heterozigose composta1).
Em lactentes com catarata congênita bilateral, é necessário diferenciar das seguintes condições:
As doenças incluídas na triagem neonatal variam de acordo com o país e região. Se o distúrbio do metabolismo da galactose não estiver incluído na triagem, o diagnóstico pode ser atrasado1). Na presença de catarata congênita bilateral sem história familiar, deve-se suspeitar fortemente de distúrbio do metabolismo da galactose e realizar exames.
É a terapia mais importante para obter um bom resultado.
Mesmo com a adesão às restrições alimentares, a concentração de galactitol pode exceder o normal1). No tipo II, é necessário observar o início e a progressão da catarata por um longo período.
Terapia Dietética
Indicação: Casos detectados precocemente. Idealmente dentro de 2-3 semanas após o nascimento.
Método: Dieta rigorosa com restrição de galactose e suplementação de cálcio. Bebês usam fórmula à base de soja.
Efeito: A catarata pode ser reversível. Necessário continuar após a infância.
Cirurgia de Catarata
Indicação: Quando uma catarata significativa que afeta a função visual progride.
Método: Extração do cristalino. A inserção de lente intraocular é decidida conforme o caso.
Cuidados pós-operatórios: No caso, a cirurgia bilateral foi realizada aos 11 meses de idade, e o desenvolvimento neurológico normal foi confirmado 2 anos após a cirurgia1).
Se a dieta for iniciada dentro de 2 a 3 semanas após o nascimento, a catarata pode regredir. No entanto, se descoberta tardiamente ou se a catarata estiver avançada, a cirurgia pode ser necessária. A dieta deve ser continuada após a infância, caso contrário há risco de recorrência da catarata ou outras complicações 1).
A galactose é metabolizada principalmente pela via de Leloir. Essa via prossegue na ordem: galactose → (GALK) → galactose-1-fosfato → (GALT) → UDP-galactose → (GALE) → UDP-glicose 1).
Quando a primeira etapa da via de Leloir é prejudicada pela deficiência de GALK, a galactose é desviada para a via alternativa da aldose redutase. Nessa via, a galactose produz galactitol 1).
O galactitol possui propriedades osmóticas e, quando se acumula nas fibras do cristalino, leva à formação de catarata através do seguinte processo 1).
No cristalino normal, 70-80% do metabolismo energético é suprido pela glicólise anaeróbica, 10% pela via das pentoses-fosfato e 10% pela via do sorbitol. No cristalino, a atividade da aldose redutase é maior que a da hexoquinase, mas a afinidade pela glicose é maior na hexoquinase. Na hipergalactosemia, a hexoquinase satura e o influxo de substrato para a via da aldose redutase aumenta. Esse mecanismo é comum com a catarata diabética.
Abaixo, uma comparação das características oftalmológicas dos três tipos de galactosemia.
| Tipo | Enzima deficiente | Principais sintomas além da catarata |
|---|---|---|
| Tipo I (deficiência de GALT) | GALT | Dano hepático, sepse, distúrbios do sistema nervoso central |
| Tipo II (deficiência de GALK) | GALK | Nenhum (apenas catarata) |
| Tipo III (deficiência de GALE) | GALE | Varia de leve a grave |
Mais de 30 mutações patogênicas no gene GALK1 foram relatadas até agora, mas a identificação de novas mutações continua.
Cordeiro et al. (2021) identificaram uma mutação patogênica conhecida c.919_921delATG (p.Met307del) e uma nova mutação de sentido trocado c.500C>A (p.Ala167Asp) em heterozigose composta em uma menina de 12 meses da Moldávia residente em Portugal1). A última é uma mutação patogênica prevista, mostrando um background genético diferente da mutação fundadora comum na população cigana.
Vários países estão considerando a inclusão da deficiência de GALK na triagem neonatal em massa1). Atualmente, nem todos os programas de triagem em todos os países incluem distúrbios do metabolismo da galactose, sendo o atraso no diagnóstico um desafio. A ampliação da triagem deve promover a detecção precoce e o tratamento precoce, prevenindo a catarata.
