O distúrbio do metabolismo da galactose (galactosemia) é um grupo de doenças causadas por deficiência congênita ou redução da atividade de enzimas responsáveis pelo metabolismo da galactose, resultando no acúmulo de galactose e seus metabólitos. Ocorre devido a um defeito em uma das quatro enzimas da via de Leloir. Segue um padrão de herança autossômica recessiva.
A frequência de ocorrência no Japão é estimada em 1 a cada 900.000 a 1.000.000 de pessoas. É uma doença alvo da triagem neonatal, com taxa de realização de 100% no Japão e nos EUA, e cerca de 39% na Europa1). A deficiência de GALT é designada como uma doença rara específica.
Classifica-se em 4 tipos de acordo com a enzima causadora:
Descrito pela primeira vez em 2019. Semelhante ao GALK
A prevalência da galactosemia clássica (tipo I) varia muito conforme a região, sendo relatada como 1:40.000–60.000 na Europa, 1:50.000 nos EUA, 1:100.000 no Japão e 1:400.000 em Taiwan1). O tipo IV (deficiência de GALM) é um tipo relativamente novo, descrito pela primeira vez em 2019, com 42 casos relatados até o momento e incidência estimada de 1:228.4112).
QQuais são os tipos de distúrbios do metabolismo da galactose?
A
São classificados em 4 tipos de acordo com a enzima causadora. O tipo I (deficiência de GALT) é o mais grave, causando disfunção multiorgânica desde o período neonatal. O tipo II (deficiência de GALK) tem como único sintoma a catarata. O tipo III (deficiência de GALE) apresenta um tipo central grave e um tipo periférico leve. O tipo IV (deficiência de GALM) é o tipo mais recentemente identificado, com quadro clínico semelhante à deficiência de GALK.
A forma como os sintomas se manifestam varia muito conforme o tipo.
Tipo I: Na primeira semana de vida, surgem má sucção, vômitos, ganho de peso insuficiente e icterícia. O estado geral piora rapidamente após o início da ingestão de leite materno ou fórmula contendo lactose.
Tipo II: Sem sintomas sistêmicos, início insidioso. Pode consultar pela primeira vez devido à diminuição da visão.
Tipo III (central): Assim como no tipo I, ocorrem hipotonia, má sucção, vômitos e perda de peso.
Tipo IV: Geralmente assintomático, descoberto na triagem neonatal.
Citopenia: Pode apresentar pancitopenia transitória com Hb 7 g/dL, neutrófilos 870/mm³, plaquetas 65.000/mm³4).
Complicações de longo prazo: atraso na fala, dificuldades de aprendizagem, distúrbios motores, insuficiência ovariana, danos cerebrais (85%), baixa densidade óssea (26,5%)1).
Tipo II (Deficiência de GALK)
Catarata: É o único sintoma. Não há sintomas sistêmicos.
Início insidioso: Manifesta-se como catarata infantil ou juvenil.
Reversível: A catarata pode desaparecer se o tratamento for iniciado dentro de 2 a 3 semanas após o nascimento.
O tipo III (deficiência de GALE) é dividido em tipo central e periférico. O tipo central apresenta início grave semelhante ao tipo I e causa catarata. O tipo periférico é leve, afeta principalmente eritrócitos e leucócitos, e não está associado à catarata.
O tipo IV (deficiência de GALM) é clinicamente semelhante à deficiência de GALK. O risco de catarata é relatado como 11,9% (5/42 casos) 2). Colestase transitória (2/43 casos) e elevação leve de transaminases (10/43 casos) podem ocorrer 2).
As complicações neurológicas na idade adulta incluem ataxia de marcha, tremor, comprometimento cognitivo e perda auditiva neurossensorial. A RM mostra alterações difusas da substância branca e atrofia cerebelar moderada 3).
A catarata é uma complicação oftalmológica comum na maioria dos tipos (exceto na deficiência periférica de GALE e no tipo Duarte).
Progressão da opacidade: Inicia-se como opacidade em gota de óleo no núcleo do cristalino, evolui para catarata lamelar com opacidade equatorial e, se progressiva, torna-se catarata total.
Catarata em gota de óleo: Achado característico do tipo I, bilateral4).
Reversibilidade: A catarata é considerada reversível com restrição de lactose desde o início da infância. No entanto, a catarata pode ocorrer mesmo com restrição dietética.
QQual é a morfologia da catarata causada pela galactosemia?
A
Inicia-se com opacidade lenticular em gota de óleo (catarata em gota de óleo) e progride para catarata lamelar com opacidade equatorial. Com a progressão, atinge catarata total. É considerada reversível com restrição de lactose no início da infância, mas pode ocorrer mesmo com restrição dietética. Consulte a seção “Métodos de Tratamento Padrão” para detalhes.
Todas as doenças deste grupo seguem um padrão de herança autossômica recessiva.
Gene GALT: Localizado no cromossomo 9p13, com aproximadamente 4,3 kb e 11 éxons. Forma um homodímero de 379 aminoácidos, com motivo His-Pro-His no sítio ativo1).
Diversidade de mutações: O HGMD registra 319 mutações no GALT (251 missense/nonsense, 27 sítio de splicing, 24 pequenas deleções, 5 inserções, 8 grandes deleções)1).
Diferenças étnicas: Q188R representa cerca de 70% na Europa, K285N cerca de 54% na Alemanha/Áustria, S135L cerca de 50% da frequência alélica em afro-americanos1).
Casamento consanguíneo: O casamento consanguíneo aumenta o risco de homozigose e pode levar à combinação de múltiplas doenças raras5).
No Japão, esta doença é alvo da triagem neonatal, onde são medidos os níveis de galactose no sangue, galactose-1-fosfato (Gal-1-P) e atividade da GALT nos eritrócitos. Após o diagnóstico, a restrição da ingestão de lactose é iniciada imediatamente.
Atividade de GALT eritrocitária: Valor normal ≥ 3,5 U/g Hb. Uma redução para 2,3 U/g Hb foi relatada 4). É o padrão-ouro para o diagnóstico definitivo.
Análise genética: A identificação de mutações permite a determinação do tipo e a estimativa do prognóstico 1)2).
WES (Sequenciamento do Exoma Completo): Um caso de galactosemia clássica diagnosticado pela primeira vez aos 34 anos foi relatado, demonstrando sua utilidade para diagnóstico tardio em adultos 3).
Focalização isoelétrica da transferrina (TfIEF): Detecta padrões anormais de sialotransferrina. Útil para diagnóstico diferencial e avaliação da adesão à dieta 3)4).
É importante diferenciar de doenças que apresentam lesão hepática semelhante no período neonatal. Incluem hepatite congênita, tirosinemia tipo I, citrulinemia tipo II e síndrome de Fanconi-Bickel 4).
QPode ser perdido na triagem neonatal?
A
No Japão e nos EUA, a taxa de realização da triagem é de 100%, mas na Europa é de apenas cerca de 39%1). Além disso, após transfusão, a atividade da GALT eritrocitária pode mostrar valores normais falsos, podendo causar falha na detecção5). Casos diagnosticados pela primeira vez na idade adulta com sintomas neurológicos também foram relatados3).
A dieta com restrição de galactose (lactose) é a base do tratamento.
Após diagnóstico por NBS: Iniciar imediatamente a restrição de lactose. Usar leite sem lactose e galactose.
Diretriz baseada na atividade da GALT: Se a atividade da GALT nos eritrócitos for inferior a 10%, é necessária restrição de lactose por toda a vida. No tipo Duarte, o tratamento não é necessário 1).
Deficiência de GALM: Em casos assintomáticos, a observação é possível 2).
As seguintes avaliações periódicas são essenciais para o manejo de longo prazo.
Medição dos níveis sanguíneos de galactose, Gal-1-P e galactitol eritrocitário
Exames oftalmológicos regulares para avaliar a formação de catarata
Monitoramento de complicações sistêmicas (neurodesenvolvimento, função ovariana, densidade óssea, etc.)
QA catarata pode ocorrer mesmo com restrição alimentar?
A
Acredita-se que a catarata seja reversível com a restrição de lactose no início da infância, mas pode ocorrer mesmo com a dieta. O mecanismo não é completamente compreendido. O acompanhamento a longo prazo é importante, especialmente no tipo II.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
A via alternativa oftalmologicamente importante é a via da aldose redutase. A galactose acumulada é convertida em galactitol pela aldose redutase. O galactitol possui atividade osmótica e tende a se acumular nas células das fibras do cristalino devido à alta concentração de aldose redutase na parte anterior do cristalino. Esse acúmulo causa intumescência do cristalino, lise celular e formação de catarata.
Enovelamento incorreto da proteína GALT: Anormalidades estruturais da proteína GALT mutante contribuem para a redução da atividade enzimática1).
Glicosilação anormal: O acúmulo de Gal-1-P reduz a UDP-galactose, prejudicando a glicosilação de glicoproteínas e glicolipídios. É detectado como aumento da sialotransferrina3)4).
Insuficiência da medula óssea: A glicosilação é essencial para a hematopoiese normal, e sua alteração causa citopenias transitórias4).
Efeitos no tecido cerebral: O tecido cerebral é particularmente sensível ao acúmulo de metabólitos, causando complicações neurológicas de longo prazo3).
Lucas et al. (2021) relataram um caso de um paciente de 34 anos diagnosticado pela primeira vez com galactosemia clássica por sequenciamento completo do exoma 3). O paciente era heterozigoto composto (Q188R + K285N) e apresentava marcha atáxica, tremor, comprometimento cognitivo e perda auditiva neurossensorial. A RM mostrou alterações difusas da substância branca e atrofia cerebelar moderada. Após o início de uma dieta com baixo teor de galactose, a sialotransferrina diminuiu 75%.
7. Pesquisas mais recentes e perspectivas futuras (relatórios em fase de pesquisa)
Em modelos animais, a terapia de reposição gênica neonatal usando o vetor AAV9 foi bem-sucedida, aumentando as expectativas para aplicação clínica1). A terapia de mRNA também está sendo pesquisada como uma opção promissora.
Lucas et al. (2021) relataram que a sialotransferrina e os perfis de N-glicanos são úteis como marcadores substitutos da atividade da doença 3). Após iniciar uma dieta com baixo teor de galactose, a sialotransferrina diminuiu 75%, indicando potencial aplicação no monitoramento da eficácia do tratamento.
Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.
Copie o texto do artigo e cole no assistente de IA de sua preferência.
Artigo copiado para a área de transferência
Abra um assistente de IA abaixo e cole o texto copiado na conversa.
