El trastorno del metabolismo de la galactosa (galactosemia) es un grupo de enfermedades causadas por la deficiencia congénita o la actividad reducida de las enzimas que metabolizan la galactosa, lo que lleva a la acumulación de galactosa y sus metabolitos. Se produce por la alteración de una de las cuatro enzimas de la vía de Leloir. Sigue un patrón de herencia autosómico recesivo.
La frecuencia de aparición en Japón es de 1 por cada 900,000 a 1,000,000 de personas. Es una enfermedad objetivo del cribado neonatal, con una tasa de implementación del 100% en Japón y Estados Unidos, y aproximadamente del 39% en Europa1). La deficiencia de GALT está designada como enfermedad intratable.
Se clasifica en los siguientes 4 tipos según la enzima deficiente.
La prevalencia de la galactosemia clásica (tipo I) varía mucho según la región: se reporta 1:40,000–60,000 en Europa, 1:50,000 en EE. UU., 1:100,000 en Japón y 1:400,000 en Taiwán1). El tipo IV (deficiencia de GALM) es un tipo relativamente nuevo descrito por primera vez en 2019, con 42 casos reportados hasta la fecha y una incidencia estimada de 1:228,4112).
Q¿Qué tipos de trastornos del metabolismo de la galactosa existen?
A
Se clasifican en 4 tipos según la enzima causante. El tipo I (deficiencia de GALT) es el más grave y presenta disfunción multiorgánica desde el período neonatal. El tipo II (deficiencia de GALK) tiene como único síntoma cataratas. El tipo III (deficiencia de GALE) incluye una forma central grave y una forma periférica leve. El tipo IV (deficiencia de GALM) es el más recientemente identificado y su cuadro clínico es similar al de la deficiencia de GALK.
La forma de aparición de los síntomas varía mucho según el tipo.
Tipo I: Dentro de la primera semana de vida aparecen mala alimentación, vómitos, escaso aumento de peso e ictericia. El estado general empeora rápidamente tras iniciar la ingesta de leche materna o fórmula que contiene lactosa.
Tipo II: No se presentan síntomas generales y la aparición es insidiosa. Puede que la primera consulta sea por disminución de la agudeza visual.
Tipo III (central): Al igual que en el tipo I, aparecen hipotonía, mala alimentación, vómitos y pérdida de peso.
Tipo IV: La mayoría son asintomáticos y se detectan mediante cribado neonatal.
Insuficiencia hepática: ictericia, hepatomegalia, coagulopatía (INR 4.2). Se han reportado AST 135, ALT 244, hiperamonemia (248 µg/dL)4).
Sepsis por Escherichia coli: la galactosa elevada promueve el crecimiento de E. coli.
Cataratas: cataratas en gota de aceite (bilaterales)4).
Citopenias: puede presentarse pancitopenia transitoria con Hb 7 g/dL, neutrófilos 870/mm³, plaquetas 65,000/mm³4).
Complicaciones a largo plazo: retraso del lenguaje, trastornos del aprendizaje, trastornos motores, insuficiencia ovárica, daño cerebral (85%), disminución de la densidad ósea (26.5%)1).
Tipo II (deficiencia de GALK)
Cataratas: es el único síntoma. No se presentan síntomas sistémicos.
Inicio insidioso: se manifiesta como cataratas infantiles y cataratas juveniles.
Reversibilidad: la catarata puede desaparecer si el tratamiento se inicia dentro de las 2 a 3 semanas posteriores al nacimiento.
El tipo III (deficiencia de GALE) se divide en forma central y periférica. La forma central presenta un inicio grave similar al tipo I y produce cataratas. La forma periférica es leve, afecta principalmente a glóbulos rojos y blancos, y no se asocia con cataratas.
El tipo IV (deficiencia de GALM) tiene un cuadro clínico similar a la deficiencia de GALK. El riesgo de cataratas se ha reportado en un 11,9% (5/42 casos)2). Pueden presentarse colestasis transitoria (2/43 casos) y elevación leve de transaminasas (10/43 casos)2).
Las complicaciones neurológicas en la edad adulta incluyen marcha atáxica, temblor, deterioro cognitivo e hipoacusia neurosensorial. La RM muestra cambios difusos de la sustancia blanca y atrofia cerebelosa moderada3).
La catarata es una complicación oftalmológica común en la mayoría de los tipos (excepto la deficiencia de GALE periférica y el tipo Duarte).
Progresión de la opacidad: comienza con una opacidad en forma de gota de aceite en el núcleo del cristalino, presenta una catarata laminar con opacidad ecuatorial y progresa a catarata total.
Catarata en gota de aceite: es un hallazgo característico del tipo I, que se presenta bilateralmente4).
Reversibilidad: La restricción de lactosa desde la primera infancia puede revertir las cataratas. Sin embargo, existe la posibilidad de que se desarrollen cataratas incluso bajo restricción dietética.
Q¿Qué forma tienen las cataratas causadas por galactosemia?
A
Se presentan como opacidad en forma de gota de aceite en el núcleo del cristalino (catarata en gota de aceite) y progresan a cataratas laminares con opacidad en el ecuador. Si avanzan más, se convierten en cataratas completas. Se considera reversible con la restricción de lactosa en la primera infancia, pero pueden aparecer incluso bajo restricción dietética. Consulte la sección «Tratamiento estándar» para más detalles.
Todos los trastornos de este grupo se heredan de forma autosómica recesiva.
Gen GALT: ubicado en el cromosoma 9p13, de aproximadamente 4.3 kb y 11 exones. Forma un homodímero de 379 aminoácidos y tiene un motivo His-Pro-His en el sitio activo1).
Diversidad de mutaciones: HGMD tiene registradas 319 mutaciones de GALT (251 sin sentido y sin sentido, 27 sitios de empalme, 24 deleciones pequeñas, 5 inserciones, 8 deleciones grandes)1).
Diferencias étnicas: Q188R representa aproximadamente el 70% en Europa, K285N aproximadamente el 54% en Alemania y Austria, y S135L aproximadamente el 50% de la frecuencia alélica en afroamericanos1).
Matrimonio consanguíneo: el matrimonio consanguíneo aumenta el riesgo de homocigosis y puede asociarse con múltiples enfermedades raras5).
En Japón, esta enfermedad está incluida en el cribado neonatal universal. Se miden los niveles de galactosa en sangre, galactosa-1-fosfato (Gal-1-P) y la actividad de GALT en glóbulos rojos. Una vez diagnosticado, se inicia de inmediato la restricción de la ingesta de lactosa.
Actividad de GALT eritrocitaria: el valor normal es ≥3.5 U/g Hb. Se ha reportado una disminución a 2.3 U/g Hb4). Es el estándar de oro para el diagnóstico definitivo.
Análisis genético: la identificación de mutaciones permite determinar el tipo y estimar el pronóstico1)2).
WES (secuenciación del exoma completo): se ha reportado un caso de galactosemia clásica diagnosticado por primera vez a los 34 años, siendo útil también para el diagnóstico tardío en la edad adulta3).
Electroforesis de transferrina por isoelectroenfoque (TfIEF): detecta patrones anormales de sialotransferrina. Es útil para el diagnóstico diferencial y la evaluación del cumplimiento de la dietoterapia3)4).
Es importante diferenciar de enfermedades que presentan daño hepático similar en el período neonatal. Entre los diagnósticos diferenciales se incluyen la hepatitis congénita, la tirosinemia tipo I, la citrulinemia tipo II y el síndrome de Fanconi-Bickel4).
Q¿Puede pasarse por alto en el cribado neonatal?
A
En Japón y Estados Unidos, la tasa de implementación de cribado es del 100%, pero en Europa solo alcanza aproximadamente el 39% 1). Además, después de una transfusión, la actividad de GALT en los glóbulos rojos puede mostrar un falso normal, lo que puede llevar a pasar por alto el diagnóstico 5). También se han reportado casos diagnosticados por primera vez en la edad adulta debido a síntomas neurológicos 3).
La restricción de galactosa (lactosa) en la dieta es la base del tratamiento.
Después del diagnóstico de NBS: iniciar inmediatamente la restricción de lactosa. Usar leche sin lactosa ni galactosa.
Pauta según actividad de GALT: si la actividad de GALT en eritrocitos es inferior al 10%, se requiere restricción de lactosa de por vida. En el tipo Duarte no se necesita tratamiento1).
Déficit de GALM: en casos asintomáticos es posible la observación2).
Para el manejo a largo plazo, son esenciales las siguientes evaluaciones periódicas.
Medición de galactosa en sangre, Gal-1-P y galactitol en eritrocitos
Exámenes oculares regulares para evaluar la formación de cataratas
Monitoreo de complicaciones sistémicas (neurodesarrollo, función ovárica, densidad ósea, etc.)
Q¿Se puede desarrollar cataratas incluso si se restringe la dieta?
A
Se considera que la restricción de lactosa en la primera infancia puede revertir las cataratas, pero a veces se desarrollan incluso con restricción dietética. El mecanismo no se comprende completamente. Es importante un seguimiento a largo plazo, especialmente en el tipo II.
6. Fisiopatología y mecanismo detallado de aparición
La galactosa se metaboliza a través de la vía de Leloir. Cuatro enzimas de esta vía actúan secuencialmente.
GALM (galactosa mutarotasa): convierte β-D-galactosa en α-D-galactosa.
GALK (galactoquinasa): fosforila α-D-galactosa a galactosa-1-fosfato.
GALT (galactosa-1-fosfato uridiltransferasa): cataliza el intercambio entre galactosa-1-fosfato y UDP-glucosa, produciendo glucosa-1-fosfato y UDP-galactosa.
GALE (UDP-galactosa-4-epimerasa): cataliza la interconversión entre UDP-glucosa y UDP-galactosa.
Cuando una enzima es deficiente, los metabolitos aguas arriba de la mutación se acumulan y se desvían a vías alternativas.
La vía alternativa importante desde el punto de vista oftalmológico es la vía de la aldosa reductasa. La galactosa acumulada se convierte en galactitol por la aldosa reductasa. El galactitol tiene actividad osmótica y tiende a acumularse en las células del cristalino debido a la alta concentración de aldosa reductasa en la parte anterior del cristalino. Esta acumulación provoca hinchazón del cristalino, lisis celular y formación de cataratas.
Plegamiento incorrecto de la proteína GALT: la anomalía estructural de la proteína GALT mutante contribuye a la reducción de la actividad enzimática1).
Glicosilación anormal: la acumulación de Gal-1-P reduce la UDP-galactosa, alterando la glicosilación de glicoproteínas y glicolípidos. Se detecta como un aumento de la sialotransferrina3)4).
Insuficiencia de la médula ósea: la glicosilación es esencial para la hematopoyesis normal, y su alteración causa citopenias transitorias4).
Efectos en el tejido cerebral: el tejido cerebral es particularmente sensible a la acumulación de metabolitos, lo que provoca complicaciones neurológicas a largo plazo3).
Lucas et al. (2021) reportaron un caso diagnosticado por primera vez con galactosemia clásica a los 34 años mediante secuenciación del exoma completo 3). Era heterocigoto compuesto (Q188R + K285N) y presentaba marcha atáxica, temblor, deterioro cognitivo e hipoacusia neurosensorial. La resonancia magnética mostró cambios difusos en la sustancia blanca y atrofia cerebelosa moderada. Tras iniciar una dieta baja en galactosa, la sialotransferrina disminuyó en un 75%.
7. Investigación reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
En modelos animales, la terapia de reemplazo génico en el período neonatal utilizando el vector AAV9 ha tenido éxito, aumentando las expectativas para su aplicación clínica1). La terapia de ARNm también se está investigando como una opción prometedora.
Lucas et al. (2021) informaron que la sialotransferrina y los perfiles de N-glicanos son útiles como marcadores sustitutos de la actividad de la enfermedad3). Dado que la sialotransferrina disminuyó un 75% después de iniciar una dieta baja en galactosa, se considera que también se puede aplicar para monitorear la eficacia del tratamiento.
Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.
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