El síndrome de Lowe, también llamado síndrome oculocerebrorenal de Lowe, es un trastorno metabólico congénito raro. Es causado por mutaciones en el gen OCRL en el cromosoma X, y debido a que es herencia recesiva ligada al X, afecta casi exclusivamente a varones.
La incidencia es de aproximadamente 1 por cada 100,000 varones nacidos. Sin embargo, en el extranjero se ha reportado 1 por cada 500,000. También existen casos que ocurren como mutaciones de novo sin antecedentes familiares.
Las tres características principales de este síndrome son las siguientes.
Síntomas oculares: cataratas congénitas, glaucoma, etc.
Síntomas renales: disfunción tubular proximal (síndrome de Fanconi)
Q¿Las madres portadoras también presentan síntomas oculares?
A
En las mujeres portadoras, aunque no desarrollan la enfermedad, más del 90% de las mayores de 10 años presentan opacidades del cristalino. Estas se observan característicamente como opacidades radiales corticales en forma de “copo de nieve”, útiles para evaluar la historia familiar.
Las principales quejas son disminución de la agudeza visual y fotofobia desde la infancia. Si hay nistagmo, se observan movimientos oculares oscilatorios. El retraso en el desarrollo motor debido a hipotonía y las dificultades de alimentación a menudo se notan desde la primera infancia.
Catarata congénita: Presente al nacer, bilateral. El cristalino es delgado y a menudo se presenta como catarata total. También puede reconocerse como catarata lamelar.
Lenticono posterior (cristalino cónico posterior): A menudo se asocia con cataratas.
Glaucoma: Ocurre en aproximadamente el 50% de los casos. Causado por disgenesia angular, presentando aumento de la presión intraocular y buftalmos. La gonioscopia revela disminución de la visibilidad del espolón escleral y estrechamiento de la banda del cuerpo ciliar.
Nistagmo: Causado por privación visual, afaquia o anomalías retinianas. Puede persistir incluso después de una cirugía temprana.
Otros: Miosis, enoftalmos. Se observan estrabismo y queloides corneales en aproximadamente el 25–35% de los pacientes, empeorando aún más el pronóstico visual.
Síntomas sistémicos
Hipotonia: Grave desde el nacimiento. Acompañada de pérdida de reflejos tendinosos profundos, causando dificultades para la alimentación y problemas respiratorios.
Discapacidad intelectual: Varía de leve a grave. Alrededor del 70% de los pacientes logran caminar de forma independiente entre los 6 y 13 años.
Epilepsia: Presente en más del 50% de los pacientes adultos. El tipo y la gravedad varían.
Síndrome de Fanconi: Se presenta con acidosis metabólica, trastorno del crecimiento, deshidratación y raquitismo debido a disfunción tubular proximal. Aparece desde la primera infancia.
Insuficiencia renal crónica: Progresa con la edad; la mayoría de los pacientes alcanzan la enfermedad renal crónica en etapa 4–5 antes de los 40 años.
Q¿Cuál es el pronóstico visual?
A
El pronóstico visual para los pacientes con síndrome de Lowe es generalmente malo. Debido a la superposición de múltiples factores de discapacidad visual como cataratas congénitas, glaucoma, nistagmo y queloides corneales, la mejor agudeza visual corregida rara vez supera 0.2. La cirugía temprana de cataratas y el tratamiento de la ambliopía son importantes, pero muchos casos no logran una visión suficiente.
El síndrome de Lowe es causado por mutaciones en el gen OCRL ubicado en el cromosoma X en Xq25-26. Este gen codifica la enzima inositol-5-fosfatasa (OCRL-1).
Las funciones principales de OCRL-1 son las siguientes:
Metabolismo lipídico: Convierte el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en fosfatidilinositol 4-fosfato (PI4P)
Localización intracelular: Presente principalmente en fosas recubiertas de clatrina, endosomas y aparato de Golgi
Participación en funciones celulares: Esencial para el transporte de proteínas, la señalización celular y la polimerización del citoesqueleto de actina
Debido a que el patrón de herencia es recesivo ligado al cromosoma X, la enfermedad afecta casi exclusivamente a los varones. Las mujeres pueden ser portadoras y transmitir la mutación a la siguiente generación. También existen casos sin antecedentes familiares, que ocurren como mutaciones de novo.
Los principales factores de riesgo se enumeran a continuación.
El diagnóstico definitivo del síndrome de Lowe se realiza mediante pruebas genéticas o medición de la actividad enzimática. Se debe sospechar activamente este síndrome en niños varones con cataratas congénitas, hipotonía y retraso del desarrollo.
Los principales pasos diagnósticos se muestran a continuación.
Prueba
Descripción
Prueba genética
Análisis de mutaciones del gen OCRL; identifica más del 95% de los varones afectados
Medición de actividad enzimática
Demuestra actividad reducida de OCRL-1 en fibroblastos cutáneos cultivados
Diagnóstico prenatal
Detección de cataratas por ecografía fetal, elevación de alfa-fetoproteína en líquido amniótico
Análisis de sangre
Acidosis metabólica, hipopotasemia, disminución de la tasa de filtración glomerular, elevación de creatina quinasa, etc.
Análisis de orina
Aminoaciduria, hipercalciuria, proteinuria de bajo peso molecular
El examen oftalmológico es útil para el diagnóstico de mujeres portadoras, y se observan opacidades del cristalino en forma de copo de nieve en más del 90% de las mujeres portadoras mayores de 10 años.
La gonioscopia puede confirmar la disgenesia angular (visibilidad reducida del espolón escleral y estrechamiento de la banda ciliar). La tomografía de coherencia óptica del segmento anterior (AS-OCT) se puede utilizar como prueba complementaria, pero no reemplaza a la gonioscopia. También se deben realizar mediciones de la presión intraocular, examen de fondo de ojo y evaluación del nervio óptico de forma regular.
La resonancia magnética (RM) en T2 puede mostrar hiperintensidades en la sustancia blanca periventricular y profunda, así como una leve dilatación ventricular. Si se sospecha epilepsia, se debe realizar un electroencefalograma (EEG).
No existe un tratamiento curativo; el tratamiento sintomático para cada trastorno orgánico es el pilar. El manejo por un equipo multidisciplinario es esencial.
Se recomienda la cirugía de cataratas dentro de los 3 meses posteriores al nacimiento para minimizar la ambliopía por privación. En la infancia, a menudo se deja el ojo afáquico debido al riesgo de complicaciones, y el desarrollo visual se apoya con gafas afáquicas o lentes de contacto. El manejo con lentes de contacto puede ser difícil en casos con problemas de comportamiento o complicaciones como glaucoma o enfermedad corneal.
La mayoría de los casos con glaucoma requieren tratamiento quirúrgico. Las principales opciones quirúrgicas son las siguientes.
Goniotomía
Trabeculotomía
Cirugía de derivación con tubo
No existe un consenso establecido sobre el procedimiento quirúrgico, y la selección debe realizarse caso por caso. Es necesario un cribado regular de glaucoma cada 6 meses.
La escisión quirúrgica puede ser posible, pero la recurrencia es frecuente y a menudo más invasiva que la lesión inicial. No existe un tratamiento establecido para la erradicación.
Hipotonia: Intervención temprana con fisioterapia y terapia ocupacional
Síntomas neurológicos y psiquiátricos: Hay informes que indican cierta eficacia de clomipramina, paroxetina y risperidona
Acidosis tubular renal: Corrección con agentes alcalinos como bicarbonato de sodio
Prevención del raquitismo: Suplementación con vitamina D, monitoreo regular de hormona paratiroidea y calcio
Manejo de la deshidratación: Pueden ser necesarios líquidos intravenosos para la deshidratación en la infancia
Q¿Se puede insertar un lente intraocular después de la cirugía de cataratas?
A
En la cirugía de cataratas infantil, tradicionalmente no se insertan lentes intraoculares, dejando el ojo afáquico, debido al alto riesgo de complicaciones y la posible necesidad de cirugía adicional. Más adelante en la vida, se puede considerar la inserción de un lente intraocular, pero el glaucoma o la patología corneal concurrentes complican el manejo.
La patología subyacente del síndrome de Lowe es la pérdida de función de la enzima OCRL-1. OCRL-1 es una inositol 5-fosfatasa que cataliza la desfosforilación de PIP2 a PI4P, y su disfunción conduce a una acumulación excesiva de PIP2 intracelular.
La acumulación de PIP2 altera las siguientes funciones celulares:
Alteración del transporte de proteínas: Se inhibe el transporte adecuado de proteínas en los endosomas y el aparato de Golgi. Múltiples transportadores en los túbulos proximales renales se vuelven disfuncionales, lo que resulta en el síndrome de Fanconi.
Anomalías del citoesqueleto de actina: PIP2 regula la polimerización de actina, y su acumulación afecta la morfología y motilidad celular.
Mecanismo de los síntomas oculares: Se requiere actividad normal de OCRL-1 para la migración y diferenciación de las células epiteliales en el ojo; su alteración causa un defecto en la migración de las células epiteliales del cristalino, lo que lleva a cataratas congénitas. El desarrollo anormal del ángulo iridocorneal causa glaucoma.
OCRL-1 se localiza en fosas recubiertas de clatrina, endosomas y el aparato de Golgi, y desempeña un papel central en el tráfico de membranas intracelulares. Se cree que esta amplia participación causa diversos síntomas en diferentes órganos como los ojos, el cerebro y los riñones.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
Se están estudiando los efectos complementarios de la rapamicina y las estatinas para regular la vía mTOR e intervenir en el metabolismo del colesterol en la disfunción del citoesqueleto y el transporte causada por la deficiencia de OCRL-1. Actualmente, esto se limita a experimentos con animales e investigación básica, y no ha llegado a la aplicación clínica.
Posibilidad de terapia génica y terapia de reemplazo enzimático
Se está llevando a cabo investigación básica sobre enfoques de terapia génica para introducir copias funcionales del gen OCRL en células diana. Sin embargo, debido a la amplia gama de órganos diana, existen desafíos significativos para la aplicación práctica y aún no se ha llegado a la etapa de ensayo clínico.
