سندرم لو (Lowe syndrome) که به عنوان سندرم چشمی-مغزی-کلیوی (oculocerebrorenal syndrome of Lowe) نیز شناخته میشود، یک اختلال نادر متابولیک مادرزادی است. این بیماری در اثر جهش در ژن OCRL روی کروموزوم X ایجاد میشود و از آنجایی که الگوی وراثت وابسته به X مغلوب است، تقریباً فقط در مردان بروز میکند.
فراوانی بروز این بیماری حدود ۱ در هر ۱۰۰٬۰۰۰ پسر نوزاد تخمین زده میشود. در حالی که در خارج از کشور، گزارشهایی از ۱ در ۵۰۰٬۰۰۰ نفر نیز وجود دارد. مواردی نیز به صورت جهش جدید (de novo) بدون سابقه خانوادگی رخ میدهد.
در زنان ناقل (carrier)، اگرچه بیماری بروز نمیکند، اما بیش از ۹۰٪ از افراد بالای ۱۰ سال دچار کدورت عدسی میشوند. این کدورت به صورت شعاعی در قشر عدسی و شبیه به «دانههای برف» (snowflake) مشاهده میشود که برای ارزیابی سابقه خانوادگی مفید است.
کاهش بینایی و حساسیت به نور از دوران نوزادی و کودکی شکایت اصلی است. در صورت وجود نیستاگموس، لرزش چشم مشاهده میشود. تأخیر در رشد حرکتی به دلیل کاهش تون عضلانی و مشکلات تغذیهای اغلب از اوایل تولد دیده میشود.
گلوکوم (آب سیاه): در حدود ۵۰٪ موارد رخ میدهد. ناشی از ناهنجاری زاویه اتاق قدامی است و با افزایش فشار داخل چشم و بزرگ شدن چشم (buphthalmos) تظاهر مییابد. در گونیوسکوپی، کاهش دید خار صلبیه و باریک شدن نوار مژگانی مشاهده میشود.
نیستاگموس (حرکات غیرارادی چشم): ناشی از محرومیت بینایی، آفاکی (عدم وجود عدسی) و ناهنجاری شبکیه است. ممکن است حتی پس از جراحی زودهنگام نیز باقی بماند.
سایر موارد: میوز (انقباض مردمک) و انوفتالمی (فرورفتگی چشم). در حدود ۲۵-۳۵٪ بیماران، استرابیسم (انحراف چشم) و کلوئید قرنیه مشاهده میشود که پیشآگهی بینایی را بدتر میکند.
علائم سیستمیک
هیپوتونی (کاهش تون عضلانی): شدید از بدو تولد. همراه با فقدان رفلکسهای عمقی تاندون، باعث مشکلات تغذیه و تنفس میشود.
تأخیر رشد ذهنی: از خفیف تا شدید متغیر است. حدود ۷۰٪ بیماران تا سن ۶-۱۳ سالگی قادر به راه رفتن مستقل میشوند.
صرع: در بیش از ۵۰٪ بیماران بزرگسال مشاهده میشود. نوع و شدت آن متفاوت است.
سندرم فانکونی: ناشی از اختلال لولههای پروگزیمال کلیه که با اسیدوز متابولیک، اختلال رشد، کمآبی و راشیتیسم تظاهر مییابد. از اوایل دوره نوزادی قابل تشخیص است.
نارسایی مزمن کلیه: با افزایش سن پیشرفت میکند و بسیاری از بیماران تا دهه ۴۰ زندگی به مرحله ۴ یا ۵ بیماری مزمن کلیوی میرسند.
Qپیشآگهی بینایی چقدر است؟
A
پیشآگهی بینایی در بیماران سندرم لو به طور کلی ضعیف است. به دلیل همپوشانی چندین عامل اختلال بینایی مانند آب مروارید مادرزادی، گلوکوم، نیستاگموس و کلوئید قرنیه، بهترین دید اصلاحشده به ندرت از ۰.۲ بیشتر میشود. جراحی زودهنگام آب مروارید و درمان تنبلی چشم مهم است، اما در بسیاری از موارد دید کافی حاصل نمیشود.
متابولیسم لیپیدها: تبدیل فسفاتیدیلاینوزیتول 4،5-بیسفسفات (PIP2) به فسفاتیدیلاینوزیتول 4-فسفات (PI4P)
محل داخل سلولی: عمدتاً در گودالهای پوشیده از کلاترین، اندوزومها و دستگاه گلژی وجود دارد
نقش در عملکرد سلولی: برای انتقال پروتئین، انتقال سیگنال سلولی و پلیمریزاسیون اسکلت سلولی اکتین ضروری است
از آنجایی که الگوی وراثت وابسته به X مغلوب است، ابتلا تقریباً منحصراً در مردان رخ میدهد. زنان به عنوان ناقل، جهش را به نسل بعد منتقل میکنند. مواردی نیز وجود دارد که بدون سابقه خانوادگی و به صورت جهش جدید رخ میدهد.
تشخیص قطعی سندرم لو از طریق آزمایش ژنتیک یا اندازهگیری فعالیت آنزیمی انجام میشود. در پسران با آب مروارید مادرزادی، هیپوتونی و تأخیر تکاملی باید به این سندرم مشکوک شد.
مراحل اصلی تشخیص به شرح زیر است:
آزمایش
شرح
آزمایش ژنتیک
تحلیل جهشهای ژن OCRL. بیش از ۹۵٪ از مردان مبتلا را شناسایی میکند.
در گونیوسکوپی، ناهنجاریهای زاویه (کاهش دید خار صلبیه و باریک شدن نوار مژگانی) قابل مشاهده است. توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی (AS-OCT) میتواند به عنوان یک آزمایش کمکی استفاده شود، اما جایگزین گونیوسکوپی نیست. اندازهگیری فشار چشم، معاینه فوندوس و ارزیابی عصب بینایی نیز باید به طور منظم انجام شود.
در MRI (تصویر T2-weighted) ممکن است ضایعات با سیگنال بالا در اطراف بطنها و عمق مغز و همچنین گشادگی خفیف بطنها دیده شود. در صورت شک به صرع، نوار مغز انجام میشود.
برای به حداقل رساندن تنبلی چشم ناشی از انسداد، جراحی آب مروارید در سه ماه اول زندگی توصیه میشود. در دوران نوزادی، اغلب به دلیل خطر عوارض، چشم بدون عدسی (آفاکیک) باقی میماند و از عینک آفاکیک یا لنز تماسی برای حمایت از رشد بینایی استفاده میشود. در صورت وجود مشکلات رفتاری یا عوارضی مانند گلوکوم و ضایعات قرنیه، مدیریت با لنز تماسی ممکن است دشوار باشد.
هیپوتونی عضلانی: مداخله زودهنگام با فیزیوتراپی و کاردرمانی
علائم عصبی و روانی: گزارشهایی از اثربخشی نسبی کلومیپرامین، پاروکستین و ریسپریدون وجود دارد
اسیدوز توبولار کلیوی: اصلاح با داروهای قلیایی مانند بیکربنات سدیم
پیشگیری از راشیتیسم: مکمل ویتامین D، پایش منظم هورمون پاراتیروئید و کلسیم
مدیریت دهیدراتاسیون: در شیرخواران ممکن است برای دهیدراتاسیون نیاز به مایعات داخل وریدی باشد
Qآیا میتوان پس از جراحی آب مروارید، لنز داخل چشمی کاشت؟
A
در جراحی آب مروارید دوران شیرخوارگی، به دلیل خطر بالای عوارض و نیاز احتمالی به جراحی مجدد، به طور سنتی لنز داخل چشمی کاشته نمیشود و چشم بدون لنز باقی میماند. ممکن است پس از رشد، کاشت لنز داخل چشمی در نظر گرفته شود، اما وجود گلوکوم یا ضایعات قرنیه مدیریت را پیچیده میکند.
اساس پاتولوژی سندرم لو، از دست دادن عملکرد آنزیم OCRL-1 است. OCRL-1 یک اینوزیتول ۵-فسفاتاز است که دفسفوریلاسیون PIP2 به PI4P را کاتالیز میکند و نارسایی آن منجر به تجمع بیش از حد PIP2 درون سلولی میشود.
تجمع PIP2 عملکردهای سلولی زیر را مختل میکند:
اختلال در انتقال پروتئین: انتقال مناسب پروتئین در اندوزومها و دستگاه گلژی مهار میشود. در کلیه، نارسایی انتقالدهندههای مختلف در توبول پروگزیمال منجر به سندرم فانکونی میشود.
ناهنجاری اسکلت اکتین: PIP2 پلیمریزاسیون اکتین را تنظیم میکند و تجمع آن بر شکل و حرکت سلول تأثیر میگذارد
مکانیسم علائم چشمی: فعالیت طبیعی OCRL-1 برای مهاجرت و تمایز سلولهای اپیتلیال در چشم ضروری است و اختلال در آن باعث اختلال در مهاجرت سلولهای اپیتلیال عدسی و ایجاد آب مروارید مادرزادی میشود. ناهنجاری در زاویه اتاق قدامی علت گلوکوم است
OCRL-1 در حفرههای پوشیده از کلاترین، اندوزومها و دستگاه گلژی موضعی است و نقش مرکزی در انتقال غشایی درون سلولی دارد. این درگیری گسترده علت ایجاد علائم متنوع در اندامهای مختلف چشم، مغز و کلیه در نظر گرفته میشود.
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
اثرات مکمل راپامایسین و استاتین با هدف تنظیم مسیر mTOR و مداخله در متابولیسم کلسترول بر روی اختلالات اسکلت سلولی و انتقال ناشی از نارسایی OCRL-1 در حال مطالعه است. در حال حاضر، این تحقیقات در مرحله آزمایشات حیوانی و مطالعات پایه باقی مانده و به کاربرد بالینی نرسیده است.
تحقیقات پایه در مورد رویکرد ژن درمانی برای وارد کردن یک کپی عملکردی از ژن OCRL به سلولهای هدف در حال انجام است. با این حال، به دلیل تنوع اندامهای هدف، چالشهای بزرگی برای عملیسازی وجود دارد و در حال حاضر به مرحله کارآزمایی بالینی نرسیده است.
