Sindrom Lowe (Lowe syndrome) adalah kelainan metabolisme bawaan langka yang juga disebut sindrom okuloserebrorenal Lowe. Disebabkan oleh mutasi gen OCRL pada kromosom X, dan karena pola pewarisannya resesif terkait-X, hampir hanya laki-laki yang terkena.
Frekuensi kejadian diperkirakan sekitar 1 per 100.000 anak laki-laki. Sementara itu, ada laporan dari luar negeri sebanyak 1 per 500.000. Terdapat juga kasus yang terjadi sebagai mutasi baru (mutasi de novo) tanpa riwayat keluarga.
Tiga gejala utama sindrom ini adalah sebagai berikut:
QApakah ibu pembawa (carrier) juga menunjukkan gejala mata?
A
Pada wanita pembawa (carrier), penyakit tidak muncul, tetapi lebih dari 90% yang berusia di atas 10 tahun menunjukkan kekeruhan lensa. Kekeruhan ini diamati secara khas sebagai kekeruhan kortikal radial berbentuk “kepingan salju” (snowflake), yang berguna dalam evaluasi riwayat keluarga.
Penurunan penglihatan dan fotofobia sejak bayi merupakan keluhan utama. Jika disertai nistagmus, gerakan mata bergetar dapat diamati. Keterlambatan perkembangan motorik dan kesulitan makan akibat hipotonia sering terlihat sejak awal kelahiran.
Katarak kongenital: Terjadi sejak lahir pada kedua mata. Lensa tipis dan seringkali berupa katarak total. Kadang-kadang juga ditemukan sebagai katarak laminar.
Lensa kerucut posterior (lensa kerucut kutub posterior): Sering menyertai katarak.
Glaukoma: Terjadi pada sekitar 50% kasus. Disebabkan oleh kelainan sudut bilik mata depan, menyebabkan peningkatan tekanan intraokular dan buphthalmos. Pemeriksaan gonioskopi menunjukkan penurunan visibilitas taji sklera dan penyempitan pita siliaris.
Nistagmus: Disebabkan oleh deprivasi visual, afakia, atau kelainan retina. Dapat menetap meskipun setelah operasi dini.
Lainnya: miosis, enoftalmus. Sekitar 25-35% pasien mengalami strabismus dan keratoid kornea, yang memperburuk prognosis visual.
Gejala sistemik
Hipotonia (hypotonia): Berat sejak lahir. Disertai hilangnya refleks tendon dalam, menyebabkan kesulitan makan dan gangguan pernapasan.
Keterlambatan perkembangan mental: Bervariasi dari ringan hingga berat. Sekitar 70% pasien dapat berjalan mandiri antara usia 6–13 tahun.
Epilepsi: Terjadi pada lebih dari 50% pasien dewasa. Jenis dan tingkat keparahannya bervariasi.
Sindrom Fanconi: Disebabkan oleh disfungsi tubulus proksimal ginjal, mengakibatkan asidosis metabolik, gangguan pertumbuhan, dehidrasi, dan rakhitis. Muncul sejak awal masa neonatus.
Gagal ginjal kronis: Memburuk seiring bertambahnya usia, sebagian besar pasien mencapai stadium 4–5 penyakit ginjal kronis sebelum usia 40 tahun.
QSeberapa buruk prognosis penglihatan?
A
Prognosis penglihatan pada pasien sindrom Lowe secara keseluruhan buruk. Karena tumpang tindihnya beberapa faktor gangguan penglihatan seperti katarak kongenital, glaukoma, nistagmus, dan keloid kornea, jarang ditemukan ketajaman penglihatan terkoreksi terbaik melebihi 0,2. Operasi katarak dini dan terapi ambliopia penting, tetapi banyak kasus tidak mencapai penglihatan yang memadai.
Penyebab sindrom Lowe adalah mutasi pada gen OCRL yang terletak di kromosom X pada posisi Xq25-26. Gen ini mengkode enzim inositol-5-fosfatase (OCRL-1).
Fungsi utama OCRL-1 adalah sebagai berikut:
Metabolisme lipid: Mengubah fosfatidilinositol 4,5-bifosfat (PIP2) menjadi fosfatidilinositol 4-fosfat (PI4P)
Lokalisasi intraseluler: Terutama terdapat di lubang berlapis klatrin, endosom, dan badan Golgi
Keterlibatan dalam fungsi sel: Penting untuk transportasi protein, transduksi sinyal sel, dan polimerisasi sitoskeleton aktin
Karena pola pewarisan terkait-X resesif, penyakit ini hampir hanya menyerang laki-laki. Perempuan bertindak sebagai pembawa yang mewariskan mutasi ke generasi berikutnya. Ada juga kasus yang terjadi sebagai mutasi baru tanpa riwayat keluarga.
Diagnosis pasti sindrom Lowe dilakukan melalui tes genetik atau pengukuran aktivitas enzim. Sindrom ini harus dicurigai secara kuat pada anak laki-laki dengan katarak kongenital, hipotonia, dan keterlambatan perkembangan.
Berikut adalah langkah-langkah diagnosis utama.
Pemeriksaan
Isi
Tes genetik
Analisis mutasi gen OCRL. Mengidentifikasi lebih dari 95% pria yang terkena
Pengukuran aktivitas enzim
Membuktikan penurunan aktivitas OCRL-1 dalam kultur fibroblas kulit
Diagnosis prenatal
Deteksi katarak pada USG janin, peningkatan alfa-fetoprotein dalam cairan ketuban
Aminoasiduria, hiperkalsiuria, proteinuria berat molekul rendah
Pemeriksaan oftalmologis berguna untuk diagnosis wanita pembawa gen, dan lebih dari 90% wanita pembawa gen berusia di atas 10 tahun menunjukkan kekeruhan lensa seperti kepingan salju (snowflake).
Pemeriksaan gonioskopi dapat mengonfirmasi kelainan sudut bilik mata depan (penurunan visibilitas taji sklera, penyempitan pita siliaris). Optical coherence tomography segmen anterior (AS-OCT) dapat digunakan sebagai pemeriksaan tambahan, tetapi tidak menggantikan gonioskopi. Pengukuran tekanan intraokular, pemeriksaan fundus, dan evaluasi saraf optik juga perlu dilakukan secara teratur.
MRI (gambaran T2-weighted) dapat menunjukkan lesi hiperintens periventrikular dan dalam, serta dilatasi ventrikel ringan. Jika dicurigai epilepsi, lakukan pemeriksaan EEG.
Tidak ada pengobatan kuratif, dan pengobatan berfokus pada terapi simtomatik untuk setiap gangguan organ. Manajemen oleh tim multidisiplin sangat penting.
Operasi katarak dianjurkan dalam 3 bulan pertama kehidupan untuk meminimalkan ambliopia deprivasi. Pada masa bayi, seringkali mata dibiarkan tanpa lensa (afakia) karena risiko komplikasi, dan perkembangan visual didukung dengan kacamata afakia atau lensa kontak. Manajemen lensa kontak mungkin sulit jika ada masalah perilaku atau komplikasi seperti glaukoma atau penyakit kornea.
Eksisi bedah mungkin dilakukan, tetapi sering kambuh, dan sering kambuh lebih invasif dari sebelumnya. Tidak ada pengobatan yang mapan untuk pemberantasan.
Penanganan dehidrasi: Untuk dehidrasi pada masa bayi dan anak-anak, mungkin diperlukan cairan intravena
QApakah lensa intraokular dapat dipasang setelah operasi katarak?
A
Pada operasi katarak bayi, seringkali mata dibiarkan tanpa lensa (afakia) secara tradisional karena risiko komplikasi yang tinggi dan kemungkinan perlunya operasi tambahan. Pemasangan lensa intraokular mungkin dipertimbangkan setelah pertumbuhan, namun adanya glaukoma atau penyakit kornea mempersulit penatalaksanaan.
6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci Terjadinya Penyakit
Dasar patofisiologi sindrom Lowe adalah hilangnya fungsi enzim OCRL-1. OCRL-1 adalah inositol 5-fosfatase yang mengkatalisis defosforilasi PIP2 menjadi PI4P, dan disfungsi ini menyebabkan akumulasi PIP2 yang berlebihan di dalam sel.
Akumulasi PIP2 mengganggu fungsi seluler berikut:
Gangguan transportasi protein: Transportasi protein yang tepat di endosom dan badan Golgi terhambat. Berbagai transporter di tubulus proksimal ginjal mengalami disfungsi, menyebabkan sindrom Fanconi.
Kelainan sitoskeleton aktin: PIP2 mengatur polimerisasi aktin, dan akumulasinya mempengaruhi bentuk dan pergerakan sel.
Mekanisme gejala mata: Aktivitas OCRL-1 normal diperlukan untuk migrasi dan diferensiasi sel epitel di dalam mata, dan gangguannya menyebabkan gangguan migrasi sel epitel lensa yang mengakibatkan katarak kongenital. Kelainan perkembangan sudut bilik mata depan menyebabkan glaukoma.
OCRL-1 terlokalisasi di pit berlapis klatrin, endosom, dan badan Golgi, serta memainkan peran sentral dalam transpor membran intraseluler. Keterlibatan luas ini dianggap menyebabkan berbagai gejala pada mata, otak, dan ginjal.
7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)
Efek komplementer rapamisin dan statin yang bertujuan mengatur jalur mTOR dan intervensi metabolisme kolesterol untuk mengatasi gangguan sitoskeleton dan transportasi akibat disfungsi OCRL-1 sedang diteliti. Saat ini, penelitian masih pada tahap eksperimen hewan dan penelitian dasar, belum mencapai aplikasi klinis.
Kemungkinan Terapi Gen dan Terapi Penggantian Enzim
Penelitian dasar tentang pendekatan terapi gen yang memperkenalkan salinan fungsional gen OCRL ke sel target sedang berlangsung. Namun, karena banyaknya organ target, tantangan untuk aplikasi praktis sangat besar, dan saat ini belum mencapai tahap uji klinis.
